Тукатиниб

Тукатиниб — пероральный низкомолекулярный тирозинкиназный высокоизбирательный ингибитор рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), причём без существенного ингибирования рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), то есть со сниженной токсичностью, обычно проявляющейся в виде диареи и кожной сыпи.

Может применяться в комбинации с трастузумабом и капецитабином у пациентов, которые получали по крайней мере 3 ранее HER2-направленных препарата.

Всасывание

AUC_0–INF и C_max (максимальная плазменная концентрация) препарата увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 50 мг до 300 мг. Тукатиниб демонстрировал 1,7-кратное накопление AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») и 1,5-кратное накопление C_max после приёма 300 мг тукатиниба 2 раза в день в течение 14 дней.

C_max достигается через 2 ч после приёма. Одновременный приём пищи не является клинически значимым.

Распределение

Объём распределения (V_d) — 1670 л (CV = 66 %). Связь с белками плазмы — 97,1 %.

Биотрансформация

Метаболизируется главным образом с помощью CYP2C8, в меньшей степени с помощью CYP3A.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) — 8,5 ч (CV = 21 %), клиренс — 148 л/ч (CV = 55 %).

После однократного перорального приёма 300 мг тукатиниба, меченного радиоактивным изотопом, около 86 % общей радиоактивности было выделено с фекалиями (16 % в неизменённом виде) и 4,1 % с мочой.

HER2-положительный рак молочной железы (включая пациентов с метастазами в головной мозг), которые получили одну или более линий терапии против HER2.

Нет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения тукатиниба при беременности не проведено.

В период лечения пациенты пользоваться надёжными методами контрацепции. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Тукатиниб противопоказан к применению во время беременности.

Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и как минимум в течение 1 недели после приёма последней дозы тукатиниба.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения тукатиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Кормление грудью противопоказано во время терапии и в течение 1 недели после приёма последней дозы тукатиниба.

Рекомендуемая доза тукатиниба составляет 300 мг внутрь 2 раза в сутки в сочетании с трастузумабом и капецитабином до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

При назначении в комбинации с тукатинибом рекомендуемая доза капецитабина составляет 1000 мг/м² внутрь два раза в сутки через 30 минут после приёма пищи. Тукатиниб и капецитабин можно принимать одновременно.

Серьёзные нежелательные реакции отмечались у 26 % пациентов, получавших тукатиниб в ходе клинических испытаний. Серьёзными нежелательными реакциями у ≥2 % пациентов, получавших тукатиниб, были: диарея (4 %), рвота (2,5 %), тошнота (2 %), боль в животе (2 %), судороги (2 %). Побочные реакции со смертельным исходом отмечались у 2 % пациентов, получавших тукатиниб, включая внезапную смерть, сепсис, дегидратацию, кардиогенный шок.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥20 %) у пациентов, получавших тукатиниб, были: диарея, ладонно-подошвенная эритродизестезия, тошнота, утомляемость, гепатотоксичность, рвота, стоматит, снижение аппетита, боль в животе, головная боль, анемия, сыпь.

Влияние других лекарственных средств на тукатиниб

Сильные индукторы CYP3A и умеренные индукторы CYP2C8

Одновременный приём тукатиниба с сильным индуктором CYP3A или умеренным CYP2C8 снижает плазменную концентрацию экспозицию тукатиниба.

Сильные или умеренные ингибиторы CYP2C8

Совместный приём тукатиниба с сильным ингибитором CYP2C8 увеличивает плазменную концентрацию тукатиниба.

Влияние тукатиниба на другие лекарственные средства

Субстраты CYP3A

Одновременный приём тукатиниба с субстратом CYP3A увеличивает плазменную концентрацию CYP3A.

Субстраты P-гликопротеина

Одновременный приём тукатиниба с субстратом P-гликопротеина (P-gp) увеличивает плазменную концентрацию субстрата P-gp.

Диарея

Тукатиниб может вызвать тяжёлую диарею, включая обезвоживание, гипотензию, острое повреждение почек и смерть. В ходе клинических исследований у 81 % пациентов, получавших тукатиниб, наблюдалась диарея, в том числе у 12 % — диарея 3 степени тяжести и 0,5 % — диарея 4 степени. Оба пациента, у которых развилась диарея 4 степени тяжести, впоследствии умерли от проявлений диареи. Среднее время до начала первого эпизода диареи составляло 12 дней, а среднее время до разрешения — 8 дней. Диарея привела к снижению дозы тукатиниба у 6 % пациентов и прекращению приёма тукатиниба у 1 % пациентов.

При появлении диареи используйте противодиарейные средства, в зависимости от тяжести диареи, приостановите приём, затем сократите дозу или отмените приём тукатиниба.

Гепатотоксичность

Тукатиниб может вызвать выраженную гепатотоксичность. В ходе клинических исследований у 8 % пациентов, которые получили тукатиниб, отмечалось увеличение АЛТ >5 раз от верхнего предела нормы, у 6 % отмечалось увеличение АСТ >5 от верхнего предела нормы, 1,5 % пациентов имели увеличение билирубина > 3 от верхнего предела нормы. Гепатотоксичность привела к снижению дозы тукатиниба у 8 % пациентов и прекращение приёма тукатиниба у 1,5 % пациентов.

Необходим мониторинг АЛТ, АСТ, билирубина до начала терапии, и каждые 3 недели в период лечения. В зависимости от степени выраженности гепатотоксичности, рекомендуется приостановка приёма препарата, сокращение дозы, либо отмена терапии.

• АТХ

  L01EH03

• Код МКБ 10

  C50.9 Злокачественное новообразование молочной железы неуточнённой части

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)