Трастузумаб

Трастузумаб — противоопухолевый препарат, представляет собой рекомбинантные человеческие моноклональные антитела, производные ДНК, которые селективно взаимодействуют с внеклеточным доменом белка, являющимся рецептором-2 к эпидермальному ростовому фактору человека (HER₂). Антитела принадлежат к классу IgG₁ и содержат рамочные регионы человека и комплементарно-определяющие регионы мышиных антител p185 HER₂, которые связываются с HER₂. Протоонкоген HER₂, или c-erB2, кодирует одиночный трансмембранный переносчик, рецептороподобный белок с мол.массой 185 тыс.Da, который структурно близок к рецептору эпидермального ростового фактора. В 25–30 % случаях первичного рака молочной железы имеется гиперэкспрессия HER₂. Её следствием является увеличение экспрессии белка HER₂ на поверхности этих опухолевых клеток, что приводит к конституциональной активации рецептора HER₂. Подавляет пролиферацию опухолевых клеток человека, которые характеризуются гиперэкспрессией HER₂. Вызванная трастузумабом клеточно-опосредованная цитотоксичность больше влияет на раковые клетки, гиперэкспрессирующие HER₂, по сравнению с клетками, в которых гиперэкспрессия HER₂ отсутствует. Монотерапия метастазирующего рака молочной железы на фоне гиперэкспрессии HER₂ приводит к развитию ремиссии в 15 % случаев со средним периодом выживаемости в 13 месяцев. В комбинации с паклитакселом увеличивает среднее время до прогрессирования заболевания до 6,9 месяца.

При внутривенном введении в дозе 10, 50, 100, 250 и 500 мг 1 раз в неделю фармакокинетические параметры имеют дозозависимый характер. С возрастанием дозы период полувыведения (T_½) увеличивается, клиренс уменьшается. T_½ (после введения нагрузочной дозы 4 мг/кг и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг) — 28,5 дней (диапазон 25,5–32,8 дня); объём распределения (V_d) — 2,95 л, клиренс — 0,225 л/сут. Равновесная концентрация в диапазоне 79–123 мкг/мл достигается между на 16-й и 32-й неделе. C_ss достигает равновесного состояния приблизительно к 20 неделе (через 143 дня), C_min и C_max — 66 мг/мл и 110 мг/мл соответственно. Проникает через плацентарный барьер, секретируется в грудное молоко.

Метастазирующий рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER₂ (монотерапия после одной или более схем химиотерапии, в комбинации с паклитакселом в случае отсутствия предшествующей химиотерапии).

Повышенная чувствительность к трастузумабу, беременность, период лактации.

Одышка в покое, обусловленная метастатическим поражением или сопутствующими заболеваниями лёгких (риск летальных инфузионных реакций), больные группы риска по развитию кардиотоксичности (больные с ХНК, артериальной гипертензией, ИБС, после предшествующего лечения кардиотоксичными средствами, в том числе антрациклинового ряда и циклофосфамидом).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения трастузумаба при беременности не проведено.

Трастузумаб может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения трастузумабом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если трастузумаб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение препарата во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения трастузумаба в период грудного вскармливания не проведено. Выделяется в материнское молоко.

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом.

Планирование беременности

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 7 месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы противоопухолевой терапии и лекарственной формы.

Частые (развиваются более чем в 10 случаях на 100 назначений), нечастые (менее 10, но более 1 случая на 100 назначений), редкие (менее 1 случая на 100 назначений).

Со стороны пищеварительной системы

Частые — гепатотоксичность (12 %), абдоминальные боли, тошнота, рвота, диарея (27 %); нечастые — запоры, диспепсия, метеоризм; частота неизвестна — снижение аппетита.

Со стороны дыхательной системы

Частые — боль в грудной клетке; нечастые — бронхиальная астма, кашель, одышка, фарингит, ринит, синусит, гидроторакс; частота неизвестна — сухие хрипы в лёгких, респираторный дистресс-синдром.

Со стороны центральной нервной системы

Частые — головная боль; нечастые — тревожность, депрессия, головокружение, сонливость, бессонница, парестезии; частота неизвестна — невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечастые — вазодилатация, тахикардия, снижение артериального давления, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, сердцебиение.

Со стороны органов кроветворения

Нечастые — лейкопения; редкие — тромбоцитопения, анемия.

Аллергические реакции

Частые — лихорадка, озноб, кожная сыпь; нечастые — кожный зуд, макулопапулёзная сыпь; частота неизвестна — бронхоспазм.

Прочие

Частые — астения, артралгия, миалгия; нечастые — боль в поясничной области, гриппоподобный синдром, инфекции, боль в области шеи, недомогание, отёки, оссалгия, инфекции мочевыводящих путей, носовое кровотечение, акне, повышение потоотделения, сухость кожи, выпадение волос; частота неизвестна — тремор.

Совместим с поливинилхлоридными и полиэтиленовыми инфузионными пакетами. Фармацевтически несовместим с 5 % раствором декстрозы (агрегация белка) и многими другими лекарственными средствами. Циклофосфамид, доксорубицин, эпирубицин повышают риск развития кардиотоксического действия. Паклитаксел повышает концентрацию в плазме и эффект трастузумаба. Миелотоксические средства — повышение риска угнетения костномозгового кроветворения.

Лечение следует проводить только под наблюдением онколога. Перед началом терапии необходимо провести кардиологическое обследование, включающее в себя сбор анамнеза, физикальный осмотр и один из методов инструментального обследования (ЭКГ, ЭхоКГ, MUGA-сканирование); в период лечения — регулярно оценивать фракцию выброса левого желудочка. При появлении клинически значимого уменьшения фракции выброса рекомендуется прервать терапию. Бензиловый спирт, в качестве консерванта входящий в состав бактериостатической воды (растворителя), оказывает токсическое действие на новорождённых и детей до 3 лет. При лечении больного с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат необходимо разводить водой для инъекций, при этом из каждого флакона можно отбирать только 1 дозу (оставшийся препарат следует выбросить). Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Содержимое 1 флакона разводят в 20 мл растворителя (бактериостатическая вода для инъекций); в результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий pH 6. Приготовленный концентрат раствора прозрачен, может быть бесцветным или окрашенным (до бледно-жёлтого цвета).

• АТХ

  L01XC03, L01FD01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Код МКБ 10

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)