Ровадицитиниб

Ровадицитиниб — первый в своём классе пероральный малый молекулярный двойной ингибитор JAK1/2 и ROCK1/2 янус-киназы 2 (JAK2), высокоактивен в отношении JAK2 и ROCK2 (IC₅₀ порядка единиц наномолей) при умеренном ингибировании JAK1 и минимальной активности в отношении JAK3, проявляет оказывает комбинированную антипролиферативную, противовоспалительную и антифибротическую активность.

Ровадицитиниб подавляет фосфорилирование STAT3 и STAT5 и тем самым ингибирует передачу сигнала по пути JAK/STAT, что ведёт к снижению продукции провоспалительных цитокинов и антипролиферативному эффекту. В доклинических моделях острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (GVHD) продемонстрированы уменьшение инфильтрации про‑воспалительных Th1/Tc1‑клеток в кишечнике, увеличение доли регуляторных T‑клеток (Treg), подавление экспрессии костимулирующих молекул (CD80, CD86, CD40) и хемокинов (CXCL9, CXCL10) дендритными клетками, а также снижение выработки ИЛ‑12, что приводит к ослаблению активации T‑клеток и фибротических процессов.

В клинических исследованиях у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» (cGVHD), рефрактерной или зависимой от глюкокортикоидов, ровадицитиниб при приёме внутрь в дозах 10 и 15 мг 2 раза в сутки обеспечивал лучший общий ответ (BOR) около 86%, снижение дозы глюкокортикоидов у ~89 % пациентов и клиническое улучшение симптомов cGVHD примерно у 59 % больных, при этом 10 мг 2 раза в сутки были выбраны как рекомендуемая доза II фазы (RP2D).

У пациентов с миелофиброзом (первичный и пост‑PV/ET MF) ровадицитиниб в фазе I/Ib продемонстрировал значимое уменьшение объёма селезёнки (SVR35 достигалось у ~64 % пациентов в течение наблюдения, при 37–40 % к 24–48 неделе) и ≥50 % улучшение суммарного симптоматического балла (TSS50) у ~88 % больных в течение исследования, что указывает на выраженный антисинтомный и антиселезёночный эффект. В фазе Ib у пациентов с миелофиброзом после неудачи руксолитиниба при дозе 15 мг 2 раза в сутки частота SVR35 к 24 неделе составила 25 % (75 % в любой момент наблюдения), а TSS50 — 37,5 %, при приемлемой переносимости.

Лечение взрослых пациентов с промежуточно‑2‑го или высокого риска первичным миелофиброзом (PMF), миелофиброзом после истинной полицитемии (PPV‑MF) или миелофиброзом после эссенциальной тромбоцитемии (PET‑MF) с болезненно увеличенной селезёнкой и/или симптомами заболевания; первая линия терапии.

Перорально (внутрь).