Вернакалант

Вернакалант — синтетический антиаритмический препарат Ⅲ класса. Вернакалант действует преимущественно на предсердия, увеличивая продолжительность рефрактерного периода предсердий и частотно-зависимо замедляя проводимость импульсов. Считается, что это антифибрилляционное влияние на рефрактерность и проводимость подавляет механизм возбуждения, усиливает действие на предсердие во время фибрилляции предсердий. Предполагается, что относительная селективность действия вернакаланта на рефрактерный период предсердий, а не желудочков, возникает благодаря блокированию токов в предсердиях, но не в желудочках, а также вследствие уникального электрофизиологического состояния фибриллирующего предсердия. Однако была зарегистрирована блокада катионных токов, в том числе каналов hERG и потенциалозависимых натриевых каналов, присутствующих в желудочках.

Вернакалант блокирует токи во всех фазах предсердного потенциала действия, в том числе калиевые токи, которые специфически проявляются в предсердиях (например, воздействуя на сверхбыстрые компоненты замедленного выпрямляющего и ацетилхолин-зависимого калиевого тока). Во время фибрилляции предсердий частотно- и потенциалзависимая блокада натриевых каналов в дальнейшем фокусирует действие препарата относительно быстро активирующейся и частично деполяризированной ткани предсердия, а не относительно биения желудочков нормальной поляризации, частота сокращений которых ниже. Дополнительно, способность вернакаланта блокировать поздний компонент натриевого тока ограничивает влияние на реполяризацию желудочков, вызываемую блокадой калиевых токов в желудочке. Направленное действие на ткани предсердия в сочетании с блокированием позднего натриевого тока предполагает низкий проаритмический потенциал вернакаланта. В целом, комбинация действия вернакаланта на калиевые и натриевые токи приводит к значительному антиаритмическому эффекту, который, главным образом, концентрируется в предсердиях.

В исследованиях электрофизиологии у пациентов вернакалант дозозависимо пролонгировал эффективный рефрактерный период предсердий, что не ассоциировалось с существенным увеличением эффективного рефрактерного периода желудочков.

Абсорбция

У пациентов средние максимальные концентрации вернакаланта в плазме крови составили 3,9 мкг/мл после однократной 10-минутной инфузии вернакаланта гидрохлорида в дозе 3 мг/кг и 4,3 мкг/мл после второй инфузии в дозе 2 мг/кг с 15-минутным интервалом между введениями.

Распределение

Вернакалант экстенсивно и быстро распределяется в организме; V_d (объём распределения) составляет приблизительно 2 л/кг. Показатели C_max (максимальная плазменная концентрация) и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») были пропорциональными дозе при дозировке в диапазоне 0,5–5 мг/кг. У пациентов типичный общий клиренс вернакаланта из организма составляет 0,41 л/ч/кг. Свободная фракция вернакаланта в сыворотке крови человека составляет 53–63 % в диапазоне концентрации 1–5 мкг/мл.

Элиминация

Вернакалант преимущественно выводится путём О-деметилирования, опосредованного CYP2D6 у пациентов с экстенсивным метаболизмом CYP2D6. У пациентов с медленным метаболизмом CYP2D6 основными механизмами выведения являются глюкуронидация и выведение почками. Средний период полувыведения вернакаланта составляет приблизительно 3 часа у пациентов с быстрым метаболизмом CYP2D6 и около 5,5 часа у пациентов с медленным метаболизмом CYP2D6.

Отдельные группы пациентов

Пол, застойная сердечная недостаточность в анамнезе, нарушение функции почек в анамнезе, одновременное применение бета-блокаторов и других препаратов, в том числе варфарина, метопролола, фуросемида и дигоксина, не оказывают значительного влияния на фармакокинетику вернакаланта. У пациентов с нарушением функции печени экспозиция повышается на 9–25 %. Нет необходимости в коррекции дозы вернакаланта при указанных выше состояниях, а также в зависимости от возраста, уровней креатинина сыворотки крови или скорости метаболизма CYP2D6.

Быстрое восстановление синусового ритма при недавно возникшей фибрилляции предсердий у взрослых:

• у пациентов, не подвергавшихся оперативному вмешательству: при длительности фибрилляции предсердий ≤7 дней;
• у пациентов, перенёсших операцию на сердце: при длительности фибрилляции предсердий ≤3 дней.

• Повышенная чувствительность к вернакаланту;
• пациенты с тяжёлым аортальным стенозом, пациенты с систолическим давлением <100 мм рт. ст. и пациенты с сердечной недостаточностью IV и III класса по NYHA;
• пациенты с удлиненным интервалом QT в исходном состоянии (неоткорректированный >440 мсек) или тяжёлой брадикардией, нарушением функции синусового узла или блокадой сердца второй и третьей степени при отсутствии водителя ритма;
• применение внутривенных антиаритмических препаратов для контроля ритма (I и III классов) за 4 часа до применения вернакаланта, а также в первые 4 часа после введения препарата;
• острый коронарный синдром (включая инфаркт миокарда) в течение предшествующих 30 дней.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения вернакаланта при беременности у человека не проведено.

В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения вернакаланта в период беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения вернакаланта в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли вернакалант и его метаболиты с грудным молоком у человека. Нельзя исключать риск для детей, находящихся на грудном вскармливании.

Парентерально, перорально.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1 /10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Со стороны нервной системы

Очень часто — дисгевзия; часто — парестезия, головокружение, гипестезия; нечасто — чувство жжения, паросмия, сонливость, вазовагальный обморок.

Со стороны органа зрения

Нечасто — раздражение слизистой оболочки глаз, увеличение слезоотделения, нарушение зрения.

Со стороны сердечной деятельности

Часто — брадикардия, трепетание предсердий; нечасто — блокада синусового узла, полная АV блокада, AV блокада I степени, блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, желудочковые экстрасистолы, трепетания, синусовая брадикардия, желудочковая тахикардия, удлиненный комплекс QRS на ЭКГ, пролонгация QT на ЭКГ, кардиогенный шок.

Со стороны сосудистой системы

Часто — гипотензия; нечасто — приливы крови, бледность, повышение диастолического артериального давления.

Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства

Очень часто — чихание; часто — кашель, дискомфорт в носу; нечасто — диспноэ, асфиксия, ринорея, першение в горле, ощущение удушья, заложенность носа.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто — тошнота, рвота, оральная парестезия; нечасто — сухость во рту, оральная гипестезия, диарея, позывы к дефекации.

Расстройства кожи и подкожной ткани

Часто — зуд, гипергидроз; нечасто — генерализованный зуд, холодный пот.

Расстройства скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто — боль в конечностях.

Расстройства общего характера и состояние места ввода препарата

Часто — боль в месте введения препарата, жар; нечасто — раздражение, гиперчувствительность, парестезия, чувство дискомфорта, чувство дискомфорта в груди, утомляемость.

Симптомы

Не было случаев передозировки вернакаланта в клинических исследованиях. Получено единичное сообщение о случайной передозировке 3 мг/кг в течение 5 минут (вместо 10 минут), в результате чего наблюдалась гемодинамически стабильная тахикардия с широкими желудочковыми комплексами на кардиограмме, которая впоследствии разрешилась без осложнений.

Лечение

Специфический антидот неизвестен, при передозировке требуется постоянный кардиомониторинг, контроль гемодинамики и общего состояния, при необходимости симптоматическая терапия.

Исследований взаимодействия инъекционных форм вернакаланта с другими препаратами не проводилось. Приём других пероральных антиаритмических препаратов отменяют на 2 часа после введения вернакаланта. Затем можно возобновить или начать приём пероральных поддерживающих антиаритмических препаратов.

Хотя вернакалант является субстратом CYP2D6, популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие существенных отличий при острой экспозиции вернакаланта (C_max и AUC_{0–90 мин}), если слабые или мощные ингибиторы CYP2D6 применяли на протяжении 1 дня до внутривенного введения вернакаланта по сравнению с пациентами, которые одновременно не принимали ингибиторы CYP2D6. Кроме того, острая экспозиция вернакаланта у пациентов с медленным метаболизмом CYP2D6 лишь минимально отличалась от таковой у пациентов с быстрым метаболизмом. Не требуется коррекции дозы вернакаланта в зависимости от скорости метаболизма CYP2D6 или при применении вернакаланта одновременно с ингибиторами 2D6.

Вернакалант — умеренный, конкурентный ингибитор CYP2D6. Однако при неотложном внутривенном введении вернакаланта не ожидается выраженного влияния на фармакокинетику постоянно применяемых субстратов 2D6 по причине краткого периода полураспада вернакаланта и последующего преходящего характера ингибирования 2D6.

Не ожидается возникновение существенных взаимодействий с другими препаратами при инфузионном введении вернакаланта по причине быстрого распределения и преходящей экспозиции, низкого уровня связывания с белками, отсутствия способности ингибировать другие ферменты (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 и 2E1) и Р-гликопротеин в исследовании транспорта дигоксина.

Несовместимость

Инъекционные формы препарата нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением растворителей, указанных в разделе «Способ применения и дозы» соответствующей лекарственной формы.

Сообщалось о серьёзных случаях развития артериальной гипотензии во время инфузии вернакаланта и непосредственно после её проведения. Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациента с оценкой жизненно-важных показателей и постоянный мониторинг сердечного ритма во время введения препарата и на протяжении, как минимум, 15 минут после завершения инфузии.

Если появляется какой-либо из указанных ниже признаков и симптомов, введение вернакаланта следует прекратить и назначить пациенту соответствующее медикаментозное лечение:

• Внезапное снижение артериального давления или уменьшение частоты сердечных сокращений (с/без симптоматической артериальной гипотензии или брадикардии);
• Артериальная гипотензия;
• Брадикардия;
• Изменения на ЭКГ (например, клинически значимая синусовая пауза, полная блокада сердца, новая блокада ножки пучка Гиса, значительное удлинение интервала QRS или QT, изменения, указывающие на ишемию или инфаркт, желудочковая аритмия).

Если такие явления возникают во время первой инфузии вернакаланта, вторую инфузию проводить не следует.

Состояние пациента следует в дальнейшем контролировать на протяжении 2 часов после начала инфузии и до достижения стабилизации клинических показателей и ЭКГ.

При отсутствии терапевтического ответа на введение вернакаланта можно рассмотреть вопрос о проведении кардиоверсии постоянным током. Нет клинического опыта проведения кардиоверсии постоянным током менее чем через 2 часа после применения препарата.

Перед проведением фармакологической кардиоверсии следует убедиться, что у пациента адекватные гидратация и гемодинамические показатели; если необходимо, следует назначить антикоагулянты в соответствии с рекомендациями по лечению. У пациентов с гипокалиемией (уровни калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л) перед введением вернакаланта следует нормализовать уровень калия.

Гипотензия

У некоторых пациентов может возникать гипотензия (вернакалант 7,6 %, плацебо 5,1 %). Гипотензия обычно развивается на раннем этапе — во время проведения инфузии или сразу после завершения инфузии, и, как правило, устраняется проведением стандартных поддерживающих процедур. Нечасто наблюдались случаи тяжёлой гипотензии. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) определены как группа высокого риска в отношении развития гипотензии.

Во время инфузии и, по крайней мере, в течение 15 минут после окончания проведения инфузии необходимо наблюдать состояние пациента относительно появления признаков и симптомов внезапного снижения артериального давления или уменьшения частоты сердечных сокращений.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

У пациентов с ЗСН более высокая общая частота развития гипотензии на протяжении первых 2 часов после введения вернакаланта, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (16,1 % и 4,7 %, соответственно). Разница в частоте возникновения гипотензии в первые 2 часа после введения вернакаланта у пациентов с ЗСН по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, была незначительной (5,7 % по сравнению с 5,2 %). О гипотензии как о серьезной побочной реакции или как о причине отмены препарата сообщалось у 2,9 % пациентов с ЗСН после применения вернакаланта, в то время как в плацебо группе у пациентов с ЗСН гипотензия не встречалась.

У пациентов с ЗСН в анамнезе отмечена более высокая частота возникновения желудочковой аритмии в первые 2 часа после введения препарата (вернакалант — 7,3 %, плацебо — 1,6 %). Как правило, эти аритмии были бессимптомными, мономорфными, непродолжительными (в среднем 3–4 удара) желудочковыми тахикардиями. Однако сообщалось о подобной частоте возникновения желудочковой аритмии и у пациентов без ЗНС в анамнезе после применения вернакаланта или плацебо (вернакалант — 3,2 %, плацебо — 3,6 %).

По причине более высокой частоты возникновения таких побочных реакций, как гипотензия и желудочковая аритмия у пациентов с ЗНС, необходимо с осторожностью применять вернакалант у пациентов с гемодинамически стабильными показателями и ЗНС Ⅰ–Ⅱ функционального класса по NYHA. Ограничен опыт применения вернакаланта у пациентов с ранее зафиксированным показателем фракции выброса левого желудочка ≤35 %. Применять препарат у таких пациентов не рекомендовано. Препарат противопоказан пациентам с ЗНС Ⅲ или Ⅳ функционального класса по NYHA.

Трепетание предсердий

Не установлено, что вернакалант эффективен в восстановлении синусового ритма при трепетании предсердий. У пациентов, получающих вернакалант, более высокая частота преобразования в трепетание предсердий в первые 2 часа после введения препарата. Такой риск выше у пациентов, принимающих антиаритмические препараты Ⅰ класса. Если наблюдается трепетание предсердий на фоне лечения, следует рассмотреть вопрос о продолжении инфузии.

Применение антиаритмических препаратов до или после введения вернакаланта

Не рекомендуется применять препарат у пациентов, которым за 4–24 часа до применения вернакаланта вводили внутривенно антиаритмические препараты (Ⅰ и Ⅲ классов), поскольку данных недостаточно. Препарат не следует применять у пациентов, которым внутривенно вводили антиаритмические препараты (Ⅰ и Ⅲ классов) на протяжении 4 часов до применения вернакаланта.

С осторожностью следует применять вернакалант у пациентов, принимающих пероральные антиаритмические препараты (Ⅰ и Ⅲ класса), поскольку опыт применения ограничен. Риск возникновения трепетания предсердий может быть повышенным у пациентов, получающих антиаритмические препараты Ⅰ класса.

Имеется ограниченный опыт применения внутривенных антиаритмических препаратов для контроля ритма (Ⅰ и Ⅲ классов) в первые 4 часа после введения вернакаланта, поэтому на протяжении этого периода такие препараты применять не следует.

Через 2 часа после введения вернакаланта можно рассмотреть вопрос о возобновлении или начале применения пероральных поддерживающих антиаритмических препаратов.

Заболевания клапанов сердца

У пациентов с заболеванием клапана сердца чаще возникала желудочковая аритмия при применении вернакаланта. Такие пациенты требуют более тщательного мониторинга.

Другие заболевания и состояния, которые не изучались

Не наблюдалось повышения риска возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении вернакаланта у пациентов с неоткорректированным интервалом QT менее 440 мс.

Кроме того, отсутствуют данные применения вернакаланта у пациентов с клинически значимым клапанным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, рестриктивной кардиомиопатией или констриктивным перикардитом, поэтому в таких случаях препарат применять не рекомендовано. Опыт применения вернакаланта у пациентов с водителем ритма ограничен.

Поскольку опыт использования препарата в клинических исследованиях у пациентов с терминальной стадией нарушения функции печени ограничен, вернакалант не рекомендован таким пациентам.

Лекарственный препарат содержит приблизительно 1,4 ммоль (32 мг) натрия в каждом флаконе по 200 мг. Каждый флакон по 500 мг содержит приблизительно 3,5 ммоль (80 мг) натрия. Эту информацию следует учитывать у пациентов, которые контролируют употребление натрия с пищей.

Исследования влияния вернакаланта на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились. Однако при управлении автотранспортом и механизмами следует помнить, что сообщалось о возникновении головокружения в течение первых двух часов после введения вернакаланта.

• АТХ

  C01BG11

• Фармакологическая группа

  Антиаритмические препараты

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)