Тоцилизумаб

Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG₁. Селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечён в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Не известна роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей.

В клинических исследованиях показана эффективность тоцилизумаба в отношении уменьшения субъективных и объективных признаков ревматоидного артрита. Ответ на терапию возникал быстро (уже на 2-й неделе), в дальнейшем усиливался и сохранялся более 3 лет.

Через 2 года терапии тоцилизумабом/метотрексатом у 14 % пациентов наблюдался значительный клинический ответ.

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Наибольшее дозозависимое увеличение AUC и C_min отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые 4 недели. C_max увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчётные AUC и C_min были в 2,7 и 6,5 раза выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.

Для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчётная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии — (35 000 ± 15 500) мкг × ч/мл, C_min и C_max — (9,74 ± 10,5) мкг/мл и (183 ± 85,6) мкг/мл соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и C_max низки — 1,22 и 1,06 соответственно; для C_min — выше (2,35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 недель для C_max, AUC и C_min соответственно.

Для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг, каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчётная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии — (13 000 ± 5 800) мкг × ч /мл, C_min и C_max — (1,49 ± 2,13) мкг/мл и (88,3 ± 41,4) мкг/мл соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и C_max низки — 1,11 и 1,02 соответственно; для C_min — выше (1,96). Равновесное состояние для C_max и AUC было достигнуто после первого введения и через 16 недель для C_min.

Распределение

После внутривенного введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с ревматоидным артритом (РА) центральный объём распределения составляет 3,5 л, периферический — 2,91 л, а объём распределения в равновесном состоянии составляет 6,41 л.

Выведение

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12,5 мл/ч. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. Период полувыведения (T_½) зависит от концентрации. Зависимый от концентрации кажущийся T_½ для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг 1 раз в 4 недели составляет 11 дней, а для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг 1 раз в 4 недели — 13 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с печёночной недостаточностью

Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью

Специальных исследований на больных с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства пациентов, учтённых в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта — <80 и ≥50 мл/мин), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести не требуется.

Пол, раса, пожилой возраст

Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с РА показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.

Доклинические данные

Канцерогенность

Исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного интерлейкина-6 (ИЛ-6) на прогрессирование злокачественных новообразований и на устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака. В соответствии с этим, при проведении шестимесячных исследований по изучению хронической токсичности на яванских макаках и мышах с недостаточностью ИЛ-6, нарушения пролиферации не наблюдалось.

Мутагенность

Стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.

Влияние на фертильность

Изучение влияния препарата на фертильность у соответствующего вида животных не проводилось. Однако имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической токсичности у яванских макак и самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрицательного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.

Тератогенность

Не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или эмбриофетальное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.

Прочее

Отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сут в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/эмбриофетальной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба.

Несмотря на то что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать—плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.

Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (MT) и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП).

Тоцилизумаб внесён в список препаратов упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 у взрослых пациентов.*

* См. подробнее Версия 16 (18.08.2021) — Временные методические рекомендации профилактики, диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) — Минздрав России.

Смотрите также код МКБ 10: U07.1 КОВИД-19 (COVID-19), вирус идентифицирован

• Гиперчувствительность к тоцилизумабу;
• активные инфекционные заболевания (в том числе туберкулёз);
• беременность;
• период кормления грудью.

• Рецидивирующие инфекции в анамнезе;
• сопутствующие заболевания, предрасполагающие к развитию инфекций (дивертикулит, сахарный диабет и др.);
• активное заболевание печени или печёночная недостаточность;
• нейтропения.

Применение при беременности

Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала тоцилизумаба. Однако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повышенный риск спонтанного выкидыша/эмбрио-фетальной гибели. Значение данной информации для людей неизвестно.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли тоцилизумаб с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgG в грудное молоко, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.

Внутривенно капельно в дозе 8 мг/кг в течение, как минимум, 1 час, 1 раз в 4 недели. Не рекомендуется увеличение дозы более 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела более 100 кг.

Инфекции

Регистрировались следующие серьёзные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались фатальным исходом. Сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций.

Перфорации желудочно-кишечного тракта

Главным образом случаи перфорации желудочно-кишечного тракта регистрировались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов желудочно-кишечного тракта, свищ и абсцесс.

Инфузионные реакции

Нежелательными реакциями, которые наиболее часто отмечались во время введения препарата, были эпизоды повышения артериального давления. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 часов после окончания введения препарата, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота анафилаксии была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. Клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением тоцилизумаба и потребовавшие прекращения лечения, отмечались у 0,3 % пациентов. Данные реакции наблюдались, как правило, в период между 2-й и 5-й инфузией тоцилизумаба.

Иммуногенность

Антитела к тоцилизумабу были выявлены у 1,6 % обследованных пациентов. У 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 1,1 % пациентов выявлены нейтрализующие антитела.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Инфекции: наиболее часто встречающимися инфекциями были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота тяжёлых инфекций, а также инфекций, приводящих к временному прекращению использования тоцилизумаба, значительно выше у пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, по сравнению с пациентами масса тела которых была ≥30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг.

Инфузионные реакции

Реакции, связанные с инфузией у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 часов после инфузии. У 5,9 % пациентов, получавших тоцилизумаб, отмечались инфузионные реакции непосредственно во время инфузии, у 20,2 % пациентов инфузионные реакции отмечались в течение 24 часов после инфузии. Нежелательные реакции у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, отмечавшиеся во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии, по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с ревматоидным артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом.

Иммуногенность

Антитела к тоцилизумабу без развития реакции гиперчувствительности были выявлены у одного пациента с массой тела <30 кг, получавшего 10 мг/кг тоцилизумаба, и впоследствии прекратившего лечение.

Системный ювенильный идиопатический артрит

В основном, нежелательные реакции у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с ревматоидным артритом.

Инфекции

Зарегистрированные серьёзные инфекции не отличались от таковых у пациентов с ревматоидным артритом, за исключением ветряной оспы и среднего отита.

Инфузионные реакции

Реакции, связанные с инфузией, у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 часов после инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, нежелательными явлениями были: сыпь, крапивница (серьёзное явление), диарея, дискомфорт в эпигастрии, артралгия, головная боль и другие. У <1 % пациентов, получавших тоцилизумаб, зарегистрирована клинически значимая реакция гиперчувствительности, связанная с терапией и потребовавшая её отмены.

Иммуногенность

Антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения.

Изменения со стороны лабораторных показателей (гематологические нарушения)

Нейтрофилы

Ревматоидный артрит

Снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10⁹/л было отмечено у 3,4 % пациентов, которым тоцилизумаб вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами, по сравнению менее чем с 0,1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами. Приблизительно в половине случаев снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 1 × 10⁹/л возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0,5 × 10⁹/л сообщалось у 0,3 % пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами.

Чёткой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 × 10⁹/л и развитием серьёзных инфекционных заболеваний не отмечалось.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10⁹/л отмечалось у 3,7 % пациентов, получавших тоцилизумаб. Не отмечалось связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 × 10⁹/л и развитием серьёзных инфекционных заболеваний.

Системный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 недель терапии снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10⁹/л возникло у 7 % пациентов, получавших тоцилизумаб, и отсутствовало у пациентов, получавших плацебо.

В последующем периоде наблюдения снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10⁹/л зарегистрировано у 15 % пациентов, получающих тоцилизумаб.

Чёткой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 × 10⁹/л и развитием серьёзных инфекционных заболеваний не отмечалось.

Тромбоциты

Ревматоидный артрит

Снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 10³/мкл было отмечено у 1,7 % пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами, и не сопровождалось развитием эпизодов кровотечения.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа тромбоцитов ≤50 × 10³/мкл возникло у 1 % пациентов, получавших тоцилизумаб. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

Системный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 недель терапии снижение числа тромбоцитов ≤100 × 10³/мкл возникло у 1 % пациентов, в последующем периоде наблюдения снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 10³/мкл зарегистрировано у 3 % пациентов, получающих тоцилизумаб. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

Повышение активности печёночных трансаминаз

Ревматоидный артрит

Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексат), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности печёночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым увеличением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печёночной недостаточности. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами, частота превышения верхней границы нормы непрямого билирубина составила 6,2 %. Транзиторное повышение активности АЛТ (более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы), наблюдавшееся у взрослых пациентов с ранним ревматоидным артритом средней или высокой степени активности (средняя продолжительность заболевания ≥6 месяцев), которые ранее не получали терапию метотрексатом, имело более выраженную тенденцию возврата к нормальным значениям по сравнению с популяцией пациентов с ревматоидным артритом.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение активности АЛТ или ACT в ≥ 3 раза превышающее верхнюю границу нормы зарегистрировано у 3,7 % и <1 % пациентов соответственно.

Системный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном периоде лечения повышение активности АЛТ или АСТ в ≥3 раза превышающее верхнюю границу нормы зарегистрировано у 5 % и 3 % пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно. В последующем периоде наблюдения повышение активности АЛТ или ACT в ≥3 раза превышающее верхнюю границу нормы, зарегистрировано у 12 % и 4 % пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно.

Изменение показателей липидного обмена

Ревматоидный артрит

При терапии тоцилизумабом наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего холестерина >6,2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 24 % пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥4,1 ммоль/л (160 мг/дл) — у 15 % пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение уровня общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение показателя общего холестерина >1,5 × ВГН–2 × ВГН отмечалось у одного пациента (0,5 %), получавшего тоцилизумаб. Повышение показателя ЛПНП >1,5 × ВГН–2 × ВГН отмечалось лишь у одного пациента (0,5 %), получавшего тоцилизумаб.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Повышение показателя общего холестерина >1,5 × ВГН–2 × ВГН возникало у 1,5 % пациентов, получавших тоцилизумаб. Повышение показателя ЛПНП >1,5 × ВГН–2 × ВГН возникало у 1,9 % пациентов, получавших тоцилизумаб.

Доступные данные о передозировке препарата тоцилизумаб ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьёзных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препарат тоцилизумаб в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, требующая снижения дозы.

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия метотрексата, НПВС или глюкокортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба остаются неизменными при одновременном применении других препаратов для лечения ревматоидного артрита (таких как противомалярийные препараты (хлорхинин и его производные), иммуносупрессанты (азатиоприн, лефлуномид), фолиевая кислота и её производные, ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб) и анальгетики (парацетамол, трамадол, кодеин и их производные)).

Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10–25 мг 1 раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию метотрексата.

Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами не проводились.

Поскольку экспрессия печёночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследованиях in vitro, проведённых на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.

Влияние тоцилизумаба на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и/или для которых дозы подбираются индивидуально.

У пациентов с ревматоидным артритом концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57 %, то есть была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.

В начале или при завершении курса терапии тоцилизумабом следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, аторвастатин, блокаторы медленных кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный период полувыведения тоцилизумаба, его действие на активность изоферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Инфекции

Не следует начинать лечение тоцилизумабом пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьёзных инфекций терапия тоцилизумабом должна быть прервана до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании тоцилизумаба у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например при дивертикулите, сахарном диабете).

Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьёзных инфекционных заболеваний у пациентов с РА, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стёрты, в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.

Осложнения дивертикулита

Сообщалось о случаях перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении тоцилизумаба у пациентов с язвенным поражением органов желудочно-кишечного тракта или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, потенциально указывающими на осложнённый дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации желудочно-кишечного тракта.

Туберкулёз

До назначения тоцилизумаба, как и при назначении других биологических препаратов для лечения РА, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулёза. При выявлении латентного туберкулёза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения тоцилизумабом.

Иммунизация

Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией тоцилизумабом, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб.

Реакции гиперчувствительности

При инфузии тоцилизумаба наблюдались серьёзные реакции гиперчувствительности (у 0,3 % пациентов). Необходимые для терапии анафилактических реакций препараты должны быть доступны для немедленного использования во время применения тоцилизумаба.

Активные заболевания печени и печёночная недостаточность

Терапия тоцилизумабом, особенно одновременно с метотрексатом (МТ), может быть ассоциирована с повышением активности печёночных трансаминаз. Следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печёночной недостаточностью, поскольку безопасность применения препарата у данных пациентов не изучалась в достаточном объёме.

Нейтропения

Терапия тоцилизумабом ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении. В клинических исследованиях нейтропения, связанная с лечением, не ассоциировалась с развитием серьёзных инфекций. Следует проявлять осторожность при назначении тоцилизумаба пациентам с нейтропенией, то есть при АЧН <2,0 × 10⁹ /л. При АЧН <0,5 × 10⁹/л лечение тоцилизумабом не рекомендуется. Следует мониторировать число нейтрофилов с 4-й по 8-ю неделю после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Тромбоцитопения

Терапия тоцилизумабом ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов. В клинических исследованиях снижение числа тромбоцитов, связанное с лечением, не ассоциировалось с серьёзными случаями кровотечений.

Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии тоцилизумабом при числе тромбоцитов ниже 100 × 10⁹ /мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50 × 10³/мкл.

Следует мониторировать число тромбоцитов с 4-й по 8-ю неделю после начала терапии, а в дальнейшем — в соответствии с клинической практикой.

Повышение активности печёночных трансаминаз

Наблюдалось лёгкое или умеренное повышение активности печёночных трансаминаз без признаков печёночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании тоцилизумаба совместно с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например МТ). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии тоцилизумабом у пациентов с показателем АЛТ/АСТ, превышающем ВГН более чем в 1,5 раза. Терапия тоцилизумабом не рекомендуется при показателе АЛТ/АСТ, превышающем ВГН более чем в 5 раз. Следует мониторировать АЛТ и АСТ с 4-й по 8-ю неделю после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Изменение показателей липидного обмена

Наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов).

Следует оценивать показатели липидного обмена через 4–8 недель после начала терапии тоцилизумабом. При ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Исходя из механизма действия и профиля безопасности, тоцилизумаб не обладает таким влиянием.

• АТХ

  L04AC07

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  M05 Серопозитивный ревматоидный артрит

  M06.9 Ревматоидный артрит неуточнённый

  M08 Юношеский [ювенильный] артрит

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)