Тафамидис

Тафамидис — селективный стабилизатор транстиретина (ТТ). Тафамидис с отрицательной кооперативностью связывается с двумя тироксинсвязывающими участками ТТ в нативной (тетрамерной) форме, что предотвращает диссоциацию комплекса на мономеры и замедляет амилоидогенез. Ингибирование диссоциации тетрамерных форм ТТ обосновывает целесообразность применения тафамидиса для замедления прогрессирования транстиретинового амилоидоза, главным образом семейной транстиретиновой амилоидной полинейропатии.

Анализ стабилизации ТТ использовался в качестве фармакодинамического маркера для оценки стабильности тетрамера ТТ в условиях денатурации.

Тафамидис стабилизировал как немутантный тип ТТ-тетрамера, так и тетрамеры 10 вариантов ТТ, в рамках клинических исследований, после ежедневного однократного применения тафамидиса в дозе 20 мг. Также тафамидис стабилизировал дополнительные 25 вариантов ТТ-тетрамера в исследованиях ex vivo, в совокупности демонстрируя стабилизацию 36 амилоидогенных генотипов ТТ.

Было установлено, что такие параметры, как возраст, пол, расовая принадлежность, модифицируемый ИМТ, вариация гена ТТ, тяжесть и длительность заболевания не влияют на фармакодинамику тафамидиса.

Безопасность и эффективность тафамидиса в дозе 20 мг ежедневно оценивалась в ходе мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с общим количеством пациентов — 128. Через 18 месяцев лечения группа пациентов, принимавших тафамидис, продемонстрировала отсутствие прогрессии заболевания по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. Также в первой группе пациентов наблюдалось меньшее снижение общего качества жизни по сравнению с группой плацебо.

Абсорбция

При однократном приёме тафамидиса в дозе 20 мг натощак время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 1,75 часа. Одновременный приём пищи снижал скорость, но не степень всасывания. Полученные результаты подтвердили возможность приёма тафамидиса как совместно с пищей, так и независимо от её приёма.

Распределение

Тафамидис очень хорошо связывается с белками (99,9 %) плазмы крови. Наблюдаемый равновесный объём распределения (V_d) составляет 25,7 л.

Активность связывания тафамидиса с белками плазмы крови была оценена в исследованиях с плазмой животных и человека. Сродство тафамидиса к ТТ в 1 000 раз выше, чем к альбумину. Таким образом тафамидис преимущественно связывается с ТТ, несмотря на то что концентрация альбумина в плазме крови (600 мкМ) значительно превышает концентрацию ТТ (3,6 мкМ).

Биотрансформация и элиминация

Однозначные подтверждения того, что тафамидис выводится у человека с желчью, отсутствуют, однако на основании результатов доклинических исследований предполагается, что метаболизм тафамидиса протекает путём глюкуронирования с последующим выведением с желчью. Этот путь метаболизма и экскреции наиболее вероятен для человека, так как примерно 59 % от всей принятой дозы выводится через кишечник, преимущественно в неизменённом виде, и примерно 22 % выводится через почки, в основном в виде метаболита, образованного при глюкуронировании. При приёме тафамидиса в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней средний период полувыведения (T_½) в равновесном состоянии у здоровых людей составлял 59 часов, средний общий клиренс — 0,42 л/ч.

Линейность зависимости временных точек от дозы

При применении тафамидиса в дозах 15, 30 или 60 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней значения C_max и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») возрастали пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 до 30 мг и возрастали менее интенсивно, чем возрастала доза, в диапазоне доз от 30 до 60 мг. После многократного приёма тафамидиса в дозе 20 мг средний T_½ и клиренс при пероральном приёме были аналогичны показателям, зарегистрированным при однократном приёме, что свидетельствует об отсутствии индукции или ингибирования метаболизма тафамидиса.

Достижение равновесного состояния наблюдалось к 14-му дню приёма тафамидиса в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней. Значения C_max и C_min в равновесном состоянии составляли 2,7 и 1,6 мкг/мл соответственно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов старше 60 лет расчётный клиренс тафамидиса в равновесном состоянии был в среднем на 19 % ниже, чем у пациентов младше 60 лет. Однако предполагается, что такое отличие клиренса не является клинически значимым и не способно вызывать клинически существенные отклонения концентрации тафамидиса в равновесном состоянии в сравнении с концентрацией у более молодых людей.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени коррекция дозы тафамидиса не требуется. Фармакокинетические данные указывают на снижение системной экспозиции (примерно на 40 %) и повышение общего клиренса (0,52 л/ч по сравнению с 0,31 л/ч) тафамидиса у людей с нарушениями функции печени средней степени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми людьми. Поскольку концентрации ТТ у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести снижены по сравнению с этими показателями у здоровых людей, экспозиция тафамидиса, релевантная концентрации ТТ, будет достаточной для стабилизации тетрамера ТТ в этой группе пациентов. Экспозиция тафамидиса у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени была аналогична экспозиции у здоровых людей.

Информация об экспозиции тафамидиса у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени отсутствует.

Нарушение функции почек

Применение тафамидиса у пациентов с нарушением функции почек специально не изучалось. Тафамидис преимущественно метаболизируется путём глюкуронирования и предположительно выводится по гепатобилиарному пути. Влияние клиренса креатинина на фармакокинетику тафамидиса было изучено в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с клиренсом креатинина >30 мл/мин. При вычислении фармакокинетических показателей не было выявлено никаких различий клиренса тафамидиса в равновесном состоянии между пациентами с клиренсомкреатинина <80 мл/мин и пациентами с клиренсом креатинина >80 мл/мин. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени коррекция дозы тафамидиса не требуется. Данные о применении тафамидиса у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) отсутствуют.

Лечение транстиретинового амилоидоза у взрослых с клинически выраженной полинейропатией с целью задержки развития нарушений в периферических нервах.

Гиперчувствительность к тафамидису; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Нарушение функции печени тяжёлой степени.

Применение при беременности

Не рекомендуется применение тафамидиса в период беременности, а также у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не использующих контрацептивы.

Женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции в период лечения, а также в течение одного месяца после завершения лечения тафамидисом.

Информация об опыте применения тафамидиса в период беременности отсутствует. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность тафамидиса. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Применение в период грудного вскармливания

Влияние тафамидиса на детей, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получающих терапию тафамидисом, не изучалось. Однако в доклинических исследованиях было установлено, что тафамидис проникает в молоко кормящих крыс. Не получено никаких клинических данных, которые бы свидетельствовали о проникновении тафамидиса в женское грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Женщины, получающие тафамидис, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям.

Фертильность

Согласно результатам доклинических исследований, тафамидис не оказывал отрицательное влияние на репродуктивную функцию и фертильность.

20 мг, внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥10 %); часто (≥1; <10 %); нечасто (≥0,1; <1 %); редко (≥0,01; <0,1 %); очень редко (<0,01 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, боль в верхних отделах живота.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — инфекция мочевыводящих путей, вагинальная инфекция.

Данные о случаях передозировки тафамидиса отсутствуют.

Симптомы

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев максимальная доза тафамидиса составляла 480 мг однократно и 60 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение двух недель. При применении в указанных дозах не было зарегистрировано ни одной нежелательной реакции.

В ходе клинического исследования среди здоровых добровольцев тафамидис не индуцировал и не ингибировал изофермент CYP3A4. Исследования in vitro также показали, что тафамидис не оказывает значительного индуцирующего или ингибирующего воздействия на изоферменты CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

Согласно результатам исследований in vitro, маловероятно лекарственное взаимодействие тафамидиса в клинически значимых дозах с субстратами уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ), переносчиков Р-гликопротеина, переносчиков органических анионов (OAT1 и OAT3) или полипептидных переносчиков органических анионов (OTP1B1 и OATP1B3).

Тем не менее, в исследованиях in vitro тафамидис ингибирует эффлюксный переносчик белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и может увеличивать системную экспозицию субстратов этого переносчика (например, метотрексата, розувастатина и иматиниба).

Аналогичным образом тафамидис ингибирует активность переносчиков захвата OAT1 и OAT3 (переносчики органических анионов). При нахождении в организме в клинически значимых концентрациях он может взаимодействовать е субстратами этих переносчиков

(например, с нестероидными противовоспалительными препаратами, с буметанидом, фуросемидом, ламивудином, метотрексатом, осельтамивиром, тенофовиром, ганцикловиром. адефовиром, цидофовиром. зидовудином и зальцитабином).

Исследования влияния других лекарственных препаратов на тафамидис не проводились.

При однократном приёме мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) в дозе 7,5 мг до и после 14-дневного курса приёма тафамидиса в дозе 20 мг 1 р/сут значительного влияния на фармакокинетику мидазолама или на образование его активного метаболита (1-гидроксимидазолама) не наблюдалось. Общая системная экспозиция (AUC_0–∞) и общий клиренс (CL/F) мидазолама были эквивалентны до и после приёма исследуемого препарата. Кроме того, тафамидис не индуцировал активность изофермента CYP3A4 ни у мужчин, ни у женщин.

Клинических исследований о применении тафамидиса у пациентов, перенёсших трансплантацию печени, не проводилось. Его эффективность и безопасность у пациентов, перенёсших трансплантацию печени, не установлена.

Исследований о влиянии тафамидиса на способность управлять автотранспортом не проводилось.

• АТХ

  N07XX08

• Фармакологическая группа

  Прочие нейротропные средства

• Код МКБ 10

  E85.1 Невротический наследственный семейный амилоидоз

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)