Сарилумаб

Сарилумаб — человеческое моноклональное антитело (подтип IgG1) к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (IL-6Rα), подавляет ИЛ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением убиквитарного сигнального белка гликопротеина 130 (gp130) и STAT-3 белков (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции-3). Сарилумаб способен блокировать сигнальный путь ИЛ-6, измеряемый по степени подавления STAT-3 белков, только в присутствии ИЛ-6.

ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как миграция и активация T- и B-лимфоцитов, моноцитов и остеокластов, приводя к развитию системного воспаления, воспаления синовиальной оболочки суставов и развитию костных эрозий у пациентов с ревматоидным артритом. Действие сарилумаба приводит к уменьшению воспаления и сопровождается изменениями лабораторных показателей, такими как снижение абсолютного числа нейтрофилов и повышение концентрации липидов.

При введении дозы 150 мг 1 раз каждые 2 недели расчётные средние значения в равновесном состоянии AUC, C_min и C_max сарилумаба составили 210 ± 115 мг × сут/л, 6,95 ± 7,6 мг/л и 20,4 ± 8,27 мг/л соответственно. При введении дозы 200 мг 1 раз каждые 2 недели расчётные средние значения в равновесном состоянии AUC, C_min и C_max сарилумаба составили 396 ± 194 мг × сут/л, 16,7 ± 13,5 мг/л и 35,4 ± 13,9 мг/л соответственно.

В равновесном состоянии концентрация сарилумаба в интервалах между введениями увеличивалась в 2 раза при повышении дозы со 150 мг до 200 мг при введении 1 раз каждые 2 недели. Равновесное состояние достигалось через 12–16 недель с 2–3-кратным накоплением по сравнению с концентрацией после введения разовой дозы.

У пациентов с ревматоидным артритом кажущийся V_d в равновесном состоянии составил 8,3 л. Наблюдалось более чем дозозависимое увеличение фармакокинетической экспозиции. В равновесном состоянии концентрация в перерывах между введениями препарата измерялась AUC, которая увеличивалась примерно в 2 раза с повышением дозы в 1,33 раза от 150 до 200 мг при введении препарата 1 раз каждые 2 недели.

Предполагается, что сарилумаб, как и другие моноклональные антитела, распадается на небольшие пептиды и аминокислоты через катаболизм, таким же образом, как и эндогенный иммуноглобулин (IgG).

Выведение сарилумаба происходит одновременно двумя путями: линейным и нелинейным. При высоких концентрациях выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого протеолитического пути, в то время как при более низких концентрациях преобладает нелинейное, насыщаемое, опосредованное мишенями, выведение. Эти параллельные пути определяют начальный T_½ от 8 до 10 дней и терминальный T_½, зависящий от концентрации, от 2 до 4 дней. После достижения равновесного состояния при введении последней дозы сарилумаба 150 мг и 200 мг медиана времени до неопределяемых концентраций, составляет 30 и 49 дней соответственно. Моноклональные антитела не выводятся почками и печенью.

В комбинации с метотрексатом для лечения ревматоидного артрита умеренной или высокой степени активности у взрослых при недостаточном ответе на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами или при их непереносимости; в качестве монотерапии при непереносимости метотрексата или при нецелесообразности терапии метотрексатом.

Сарилумаб внесён в список препаратов упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 у взрослых пациентов.*

* См. подробнее Версия 16 (18.08.2021) — Временные методические рекомендации профилактики, диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) — Минздрав России.

Смотрите также код МКБ 10: U07.1 КОВИД-19 (COVID-19), вирус идентифицирован

Повышенная чувствительность к сарилумабу; детский и подростковый возраст до 18 лет.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии сарилумабом и в течение 3-х месяцев после её окончания.

Беременность

Данные по применению сарилумаба у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Известно, что моноклональные антитела проникают через плаценту, при этом большее количество антител проникает через плаценту в III триместре.

Исследования на животных не дают прямых или косвенных указаний на негативное влияние сарилумаба с точки зрения репродуктивной токсичности. Сарилумаб не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли сарилумаб в грудное молоко или подвергается ли системной абсорбции у новорождённого после грудного вскармливания. Информация относительно влияния сарилумаба на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или продукцию грудного молока отсутствует. Поскольку IgGl в небольших количествах могут экскретироваться в грудное молоко, следует с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене сарилумаба.

Фертильность

Данные о воздействии сарилумаба на фертильность у людей отсутствуют. Исследования на животных показали отсутствие негативного влияния на фертильность самок и самцов.

Препарат вводят подкожно. Рекомендуемая доза составляет 200 мг 1 раз каждые 2 недели.

При развитии нейтропении, тромбоцитопении, повышении активности печёночных ферментов рекомендуется уменьшить дозу до 150 мг 1 раз каждые 2 недели.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, герпес ротовой полости.

Со стороны системы кроветворения

Очень часто — нейтропения; часто — тромбоцитопения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности печёночных трансаминаз.

Со стороны обмена веществ

Гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Прочие

Часто — эритема и зуд в месте введения препарата.

Следует избегать одновременного применения сарилумаба с биологическими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами.

После начала применения или отмены сарилумаба пациентам, получающим лечение лекарственными препаратами, являющимися субстратами цитохрома P450, следует проводить мониторинг терапевтического эффекта (например, для варфарина) или концентрации лекарственного препарата (например, для теофиллина) и корректировать дозу препарата по мере необходимости.

Следует соблюдать осторожность в начале терапии сарилумабом у пациентов, принимающих препараты, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 (например, пероральные контрацептивные средства или статины), так как сарилумаб может устранить ингибирующий эффект ИЛ-6 и восстановить активность изофермента CYP3A4, приводя к снижению экспозиции и активности субстратов CYP3A4.

С осторожностью следует назначать сарилумаб пациентам с хронической или рецидивирующей инфекцией; серьёзными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций; после контакта с больными туберкулёзом; проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулёзу или микозам; пациентам с ВИЧ-инфекцией; пациентам с повышенным риском развития перфорации ЖКТ; пациентам пожилого возраста.

В период лечения сарилумабом следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития симптомов и признаков инфекций. Сарилумаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционного заболевания, включая локализованные инфекции. Следует прервать лечение сарилумабом, если у пациента отмечается развитие серьёзной или оппортунистической инфекции. Незамедлительно следует провести полное диагностическое обследование, предусмотренное для лиц с ослабленным иммунитетом; затем пациенту необходимо назначить адекватную антибактериальную терапию с последующим тщательным наблюдением.

До начала лечения сарилумабом у пациентов необходимо оценить наличие факторов риска туберкулёза и провести обследование на латентную инфекцию. Пациентам с латентным или активным туберкулёзом следует до начала лечения сарилумабом провести стандартную противотуберкулёзную терапию. При решении вопроса о проведении противотуберкулёзной терапии целесообразно проконсультироваться с фтизиатром. Следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития признаков и симптомов туберкулёза, включая пациентов, чей результат обследования на латентный туберкулёз до начала терапии был отрицательным.

При лечении сарилумабом отмечалась более высокая частота снижения АЧН. Следует контролировать число нейтрофилов через 4–8 недель после начала терапии сарилумабом и далее — в зависимости от клинических показаний.

Следует контролировать активность АЛТ и ACT через 4–8 недель после начала терапии и далее — каждые 3 месяца. В случае клинической необходимости следует рассмотреть возможность исследования других показателей функции печени, таких как билирубин.

Необходимо контролировать показатели липидного обмена приблизительно через 4–8 недель после начала терапии сарилумабом, затем - примерно через каждые 6 месяцев.

Следует с осторожностью применять сарилумаб у пациентов, имеющих в анамнезе указания на язвы ЖКТ или дивертикулит. Необходимо незамедлительно обращать внимание на появление у пациентов новых абдоминальных симптомов, таких как стойкая боль и повышение температуры тела.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, связанных с приёмом сарилумаба. Наиболее частыми реакциями гиперчувствительности были сыпь в месте введения препарата, кожная сыпь и крапивница. Пациента следует информировать о незамедлительном обращении к врачу в случае появления любых реакций гиперчувствительности. При развитии анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности введение сарилумаба следует прекратить немедленно.

Пациентам с активными заболеваниями печени или нарушениями функции печени лечение сарилумабом не рекомендуется.

Перед началом лечения сарилумабом рекомендуется, чтобы все пациенты были вакцинированы в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации. Интервал между вакцинацией живыми вакцинами и началом лечения сарилумабом должен соответствовать действующим рекомендациям по вакцинации в отношении одновременного применения иммунодепрессивных препаратов.

• АТХ

  L04AC14

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  M05 Серопозитивный ревматоидный артрит

  M06.9 Ревматоидный артрит неуточнённый

  U07.1 КОВИД-19 (COVID-19), вирус идентифицирован