Ривастигмин

Ривастигмин — селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами. При этом ривастигмин селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин может оказывать положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и, таким образом, замедлять формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведёт к временной инактивации фермента. У молодых здоровых мужчин после приёма ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40 % в течение первых 90 минут. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 часов. Активность бутирилхолинэстеразы в СМЖ у молодых здоровых добровольцев ингибируется обратимо и восстанавливается до исходной через 3,6 часа. У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз (а именно до наивысшей дозы по 6 мг 2 раза/сут). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; доза 6 мг 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60 % по сравнению с исходной. Данный эффект ривастигмина сохранялся на протяжении 12 месяцев терапии (максимальный изученный период). Была показана статистически значимая корреляция между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и, стабильно коррелирует с улучшениями результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции. Эффективность терапии ривастигмином была показана у пациентов при слабо и умеренно выраженной деменции (по краткой шкале оценки психического статуса (Mini Mental State Examination (MMSE)) 10–24 баллов), связанной с болезнью Альцгеймера. Ривастигмин приводил к значимому улучшению когнитивных функций (внимание, память, речь), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (ажитация, плаксивость, иллюзии, галлюцинации и др.). Клинический эффект ривастигмина отмечался на 12-й неделе лечения и сохранялся в течение 6 месяцев терапии.

У пациентов при слабо и умеренно выраженной деменции (по MMSE 10–24 баллов), ассоциированной с болезнью Паркинсона, при лечении ривастигмином в течение 24 недель наблюдалось улучшение когнитивных функций (внимание, память, речь и др.).

Абсорбция

Ривастигмин быстро и полностью всасывается. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается примерно через 1 час. Вследствие взаимодействия с ферментом-мишенью при увеличении дозы ривастигмина повышение его биодоступности в 1,5 раза превышает ожидаемое (для данного увеличения дозы). После приёма дозы 3 мг абсолютная биодоступность составляет около 36 %. При приёме вместе с пищей всасывание замедляется (время достижения C_max увеличивается на 74 минуты); C_max снижается на 43 %; при этом AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») увеличивается приблизительно на 9 %.

Распределение

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (приблизительно на 40 %). Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Кажущийся объём распределения (V_d) составляет 1,8–2,7 л/кг.

Биотрансформация

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется (период полувыведения (T_½) составляет около 1 часа), главным образом, путём гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита. In vitro у этого метаболита установлена минимальная способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (менее 10 %). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома P450 вовлечены в метаболизм ривастигмина в минимальной степени. Этим данным соответствуют наблюдения, свидетельствующие об отсутствии у человека взаимодействия ривастигмина с лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии цитохрома P450.

Элиминация

Выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизменённом виде в моче не обнаруживается. Через 24 часа после приёма внутрь выводится более 90 % дозы. С калом выводится менее 1 % дозы. У пациентов с болезнью Альцгеймера кумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается.

У пациентов пожилого возраста

Несмотря на то, что биодоступность ривастигмина у пациентов пожилого возраста выше, чем у здоровых молодых добровольцев, тем не менее, в клинических исследованиях у пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 92 лет не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом.

У пациентов с нарушением функции печени

У лиц с лёгким или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами C_max ривастигмина была почти на 60 % выше, а значение AUC было почти в два раза больше.

У пациентов с нарушением функции почек

У лиц с умеренным нарушением функций почек по сравнению со здоровыми добровольцами значения C_max и AUC ривастигмина были в два раза выше, однако же, у лиц с тяжёлым нарушением функции почек значения C_max и AUC не менялись.

• Слабо и умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (болезнь Альцгеймера);
• слабо и умеренно выраженная деменция при болезни Паркинсона.

• Повышенная чувствительность (в том числе к карбамоилатину и другим производным карбамата);
• тяжёлые нарушения функции печени;
• грудное вскармливание.

• Синдром слабости синусного узла;
• нарушении проводимости (синоатриальная блокада, AV блокада);
• предрасположенность к повышенной секреции соляной кислоты в желудке;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• обструкция мочевыводящих путей;
• судороги в анамнезе;
• бронхиальная астма и другие обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе;
• одновременное применение других холиномиметических лекарственных препаратов;
• период подбора дозы.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения ривастигмина при беременности не проведено.

Исследования на животных не выявили признаков тератогенности. Потенциальный риск для людей не известен.

В период беременности ривастигмин можно применять только в том случае, если возможная польза для матери будет превышать потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ривастигмина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли ривастигмин с человеческим грудным молоком. Экспериментальные исследования показали выделение ривастигмина в молоко лактирующих животных.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Фертильность

Нет данных о влиянии ривастигмина на женщин репродуктивного возраста.

Нет данных о влиянии ривастигмина на фертильность у человека. В исследованиях у животных не отмечено отрицательного влияния на фертильность самцов и самок, как родителей, так и потомства.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации и лекарственной формы.

Внутрь, во время еды, 2 раза в сутки. В первые 2 недели — по 1,5 мг на приём. При хорошей переносимости (не ранее чем через 2 недели лечения) доза может быть увеличена до 3 мг и далее до 4,5–6 мг 2 раза в сутки. Поддерживающая доза — от 1,5 до 6 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 12 мг. У больных, особенно чувствительных к воздействию холинергических лекарственных средств, лечение следует начинать с дозы 1 мг 2 раза в сутки.

Частота побочных эффектов: очень часто — 10 % и более; часто — 1 % и более, но менее 10 %; иногда — 0,1 % и более, но менее 1 %; редко — 0,01 % и более, но менее 0,1 %, очень редко — менее 0,01 %, включая отдельные случаи.

Наиболее часто

Тошнота (38 %), рвота (23 %) в основном в период повышения дозы.

Инфекции

Очень часто — инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение; часто — ажитация, спутанность сознания, головная боль, сонливость, тремор; иногда — бессонница, депрессия, обморок; редко — судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко — стенокардия; очень редко — брадикардия, AV блокада, фибрилляция предсердий, тахикардия, выраженное снижение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота, рвота, диарея, анорексия; часто — диспепсия и абдоминальная боль; редко — язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко — кровотечения их желудочно-кишечного тракта, панкреатит (незначительной степени выраженности).

Со стороны кожных покровов

Часто — повышенная потливость; редко — сыпь.

Прочие

Часто — повышенная утомляемость, астения, общее недомогание, снижение массы тела; иногда — случайные падения.

Симптомы

Случайная передозировка ривастигмина в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями, все пациенты продолжали лечение. Отмечались тошнота, рвота, диарея, выраженное повышение артериального давления, галлюцинации. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на частоту сердечных сокращений, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 мг препарата; после консервативного лечения через 24 часа наблюдалось полное выздоровление.

Лечение

Так как T_½ ривастигмина составляет около 1 часа, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 часов, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ривастигмин в течение последующих 24 часа. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других побочных эффектов проводят соответствующую симптоматическую терапию. При значительной передозировке может быть применён атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0,03 мг/кг внутривенно; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Не рекомендуется применение скополамина в качестве антидота.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путём гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома P450 происходит в минимальной степени. Таким образом, не следует ожидать фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными препаратами, метаболизирующимися с участием данных ферментов.

У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, варфарином, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение протромбинового времени при назначении ривастигмина не изменялось. При одновременном применении ривастигмина и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременное применение с антацидами, противорвотными средствами, противодиабетическими средствами, антигипертензивными средствами центрального действия, β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, препаратами, оказывающими положительное инотропное действие, антиангинальными средствами, нестероидными противовоспалительными препаратами, эстрогенами, анальгетиками, бензодиазепинами и антигистаминными средствами не сопровождалось какими-либо изменениями фармакокинетики ривастигмина или повышением риска возникновения побочных эффектов.

Ривастигмин как ингибитор холинэстеразы может усиливать действие деполяризующих миорелаксантов (миорелаксантов сукцинилхолинового типа) во время проведения наркоза. Ривастигмин не следует применять одновременно с холиномиметическими препаратами, а при одновременном применении с антихолинэргическими препаратами следует учитывать разнонаправленность их действия.

Лечение ривастигмином должно проводиться под контролем врача и под наблюдением человека, осуществляющего уход за пациентами, страдающими деменцией.

Равные дозы препарата, применяемые в виде капсул и в виде раствора для приёма внутрь, являются взаимозаменяемыми.

В случае выраженной рвоты, необходимо подобрать эффективную дозу ривастигмина, которая хорошо переносится, чтобы уменьшить выраженность проявления этого побочного эффекта.

У пациентов с болезнью Альцгеймера может уменьшиться масса тела. Во время лечения ривастигмином следует контролировать массу тела пациента.

Ривастигмин, также как и другие холиномиметические препараты, следует с осторожностью применять у пациентов с синдромом слабости синусового узла, синоатриальной блокадой, атриовентрикулярной блокадой.

Также, как и в случае с другими холинергическими препаратами, ривастигмин может вызвать повышение секреции соляной кислоты в желудке. Следует с осторожностью применять у пациентов с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, а также у пациентов, у которых есть предрасположенность к состояниям, сопровождающимся повышенной секрецией соляной кислоты в желудке.

Ривастигмин, как и другие холинэстеразы ингибиторы, следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой или другими обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.

Ривастигмин, также как и другие холиномиметические препараты, может спровоцировать или усилить обструкцию мочевыводящих путей. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с заболеваниями, которые сопровождаются обструкцией мочевыводящих путей, а также с предрасположенностью к этим заболеваниям.

Применение ривастигмина у пациентов с сильно выраженной деменцией при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, с другими видами деменций или другими видами нарушения памяти (например, связанные с возрастом ухудшения когнитивных функций) не исследовалось.

Также как и другие холиномиметические препараты, ривастигмин может вызывать или усиливать проявление экстрапирамидальных расстройств. Увеличение двигательных нарушений (в том числе брадикинезия, дискинезия, нарушение походки) и повышение частоты проявления тремора наблюдалось при применении ривастигмина у пациентов с деменцией, связанной с болезнью Паркинсона. В некоторых случаях эти обстоятельства могут потребовать прерывания лечения ривастигмином.

Следует избегать попадания ривастигмина на кожу и слизистые оболочки, в том числе на слизистую оболочку глаз и органов дыхания, вследствие того, что натрия бензоат, входящий в его состав, может оказывать раздражающее действие.

У пациентов, получавших ривастигмин, не было выявлено каких-либо нарушений двигательной функции. Тем не менее, способность пациента с болезнью Альцгеймера водить автомобиль и управлять механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

• АТХ

  N06DA03

• Фармакологическая группа

  м-, н-Холиномиметики, в том числе антихолинэстеразные препараты

• Коды МКБ 10

  F00 Деменция при болезни Альцгеймера

  F02.3 Деменция при болезни Паркинсона

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)