Перампанел

Перампанел — первый в своём классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат-(AMPA) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах.

Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор в центральной нервной системе, играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов.

Предполагается, что активация AMPA-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге.

В исследованиях in vitro, перампанел не конкурировал с AMPA за связывание с рецептором AMPA, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами АМРА рецепторов. Это указывает на то, что перампанел является неконкурентным антагонистом AMPA рецепторов.

В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное (но не N-метил-D-аспартат (NMDA) индуцированное) повышение внутриклеточной концентрации кальция. In vivo перампанел значительно увеличивал латентный период в AMPA-индуцированной модели эпилептического приступа.

Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению

На основе сводных данных трёх проведённых исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведён анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела. Также был проведён анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела на основе данных исследования эффективности при первично генерализованных тонико-клонических приступах. Согласно результатам 2-х анализов, величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.

Воздействие на психомоторные функции

В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приёме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приёмом алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 недель после прекращения приёма перампанела.

Влияние на когнитивную функцию

При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на внимание и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния, как при однократном, так и при многократном приёме препарата в дозах до 12 мг/сут, отмечено не было.

Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие

Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 до 12 мг/сут, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приёма 12 мг/сут, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие.

Многократный приём перампанела в суточной дозе 12 мг усиливал ухудшающий эффект алкоголя на внимание и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздражённости, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-балльной шкалы оценки профиля эмоционального состояния.

Влияние на электрофизиологические параметры сердца

Перампанел в суточных дозах до 12 мг не удлинял интервал QTc и не оказывал какое-либо дозозависимое или клинически значимое влияние на длительность комплексов QRS.

Клиническая эффективность и безопасность

Парциальные эпилептические приступы

Эффективность перампанела при парциальных приступах была установлена в ходе трёх 19-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемыми другими (от 1 до комбинации из 3) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). В течение 6-недельного базового периода пациенты должны были иметь более 5 приступов, период без приступов не должен был превышать 25 дней. Во всех трёх исследованиях пациенты имели среднюю продолжительность заболевания 21,06 года. От 85,3 до 89,1 % пациентов принимали 2 или 3 ПЭП с или без сопутствующей стимуляции блуждающего нерва.

В первых 2-х исследованиях м в суточных дозах 8 и 12 мг, а в третьем — в суточных дозах 2, 4 и 8 мг сравнивали с плацебо.

Во всех 3-х исследованиях после 6-недельного базового периода, проводившегося до рандомизации и необходимого для установления базовой частоты эпилептических приступов, пациенты были рандомизированы и получали подобранные до рандомизированных значений дозы. Во время периода подбора дозы во всех трёх исследованиях лечение начиналось с дозы 2 мг/сут, которая увеличивалась еженедельно на 2 мг/сут до достижения целевой дозы. Пациенты с непереносимыми побочными эффектами могли оставаться на той же дозе или их доза снижалась до ранее хорошо переносимой дозы.

Во всех 3-х исследованиях за периодом подбора дозы следовал поддерживающий период, который длился 13 недель и в течение которого пациенты должны были получать постоянную дозу перампанела.

Согласно объединённым результатам трёх исследований, доля 50 % ответа составила соответственно 19 % для группы плацебо, 29 % — для дозы 4 мг, 35 % — для 8 мг и 35 % — для 12 мг. Статистически значимое снижение частоты приступов за 28 дней в сравнении с плацебо было показано для доз от 4 до 12 мг/сут при однократном приёме.

Эти результаты показывают, что приём перампанела в дозах от 4 до 12 мг/сут в качестве дополнительной терапии в данной группе пациентов значительно более эффективен по сравнению с плацебо.

Клинически значимое улучшение контроля над приступами наблюдалось при однократном приёме 4 мг/сут перампанела и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг дополнительное повышение эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей популяции пациентов не наблюдалось. Повышение эффективности перампанела в дозе 12 мг отмечалось только у пациентов, резистентных к дозе 8 мг.

Клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на 2-й неделе после достижения суточной дозы 4 мг.

97 % (1 186) пациентов, завершивших рандомизированные исследования, были набраны для участия в открытом продлённом исследовании, в котором они принимали перампанел не менее 1 года в средней суточной дозе 10,05 мг.

В этих 3 базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы принимало участие 143 подростка от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами взрослых пациентов.

Первично генерализованные тонико-клонические приступы

Эффективность препарата перампанела в качестве дополнительной терапии первично генерализованных тонико-клонических приступов у 164 пациентов в возрасте 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией была установлена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. В исследование включались пациенты, принимавшие стабильные дозы от 1 до 3 ПЭП и имевшие по крайней мере 3 первично генерализованных тонико-клонических приступа на протяжении 8-недельного базового периода. Подбор дозы до целевого значения 8 мг/сут или до наивысшей переносимой дозы проходил на протяжении 4 недель. Поддерживающий период составлял 13 недель на уровне последней достигнутой дозы в конце периода титрования. Общий период лечения составил 17 недель. Исследуемый препарат принимался 1 раз в сутки. Доля 50 % ответа при первично генерализованных тонико-клонических приступах составила 64,2 % в группе перампанела и 39,5 % в группе плацебо. Снижение медианы частоты первично генерализованных тонико-клонических приступов за 28 дней составило 76,47 % в группе перампанела и 38,38 % в группе плацебо. Расчётное различие эффективности лечения в группе перампанела и плацебо составило 30,81 %, что указывает на значительное улучшение в снижении частоты развития первично генерализованных тонико-клонических приступов в группе перампанела по сравнению с группой плацебо.

Открытое продлённое исследование

Из 140 пациентов, завершивших основное исследование, 114 (81,4 %) в течение 6 недель были переведены на приём перампанела в суточной дозе более 4–8 мг (73,7 % пациентов) либо более 8–12 мг (16,7 % пациентов) в течение не менее 1 года.

В исследовании участвовали 22 подростка от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были сходными с результатами, полученными во взрослой популяции.

Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых добровольцев от 18 до 79 лет, у взрослых и подростков с парциальными эпилептическими приступами, у взрослых с болезнью Паркинсона, диабетической нефропатией и рассеянным склерозом, а также у пациентов с печёночной недостаточностью.

Абсорбция

При приёме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект первого прохождения через печень незначителен. Приём пищи не влияет на степень всасывания, но замедляет его скорость. По сравнению с приёмом натощак при одновременном приёме препарата с пищей, максимальная плазменная концентрация (C_max) снижается, а время её достижения (TC_max) увеличивается на 2 часа.

Распределение

Данные исследований in vitro указывают на то, что перампанел примерно на 95 % связывается с белками плазмы. In vitro было показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных пептидов органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (OCT) 1, 2 и 3, а также P-gp и BCRP.

Биотрансформация

Перампанел в значительной степени метаболизируется путём первичного окисления и последующего глюкуронирования.

Согласно результатам исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом P450 в микросомах печени человека, первичный окислительный метаболизм опосредуется изоферментами CYP3A4. Однако метаболизм перампанела до конца не изучен, другие его пути не исключены.

После применения радиоактивно меченого перампанела в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.

Элиминация

После приёма радиоактивно меченого перампанела здоровыми пожилыми добровольцами 30 % радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70 % — в кале. Выделенная радиоактивная метка представляла собой главным образом смесь окислённых и конъюгированных метаболитов. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19-ти клинических исследований I фазы средний период полувыведения (T_½) перампанела составил 105 часов. При одновременном применении с карбамазепином, являющимся мощным индуктором изофермента CYP3A4, T_½ перампанела составлял 25 часов.

Линейность/нелинейность

У здоровых добровольцев концентрация перампанела в плазме увеличивается прямо пропорционально дозе в интервале от 2 до 12 мг. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.

Особые группы пациентов

Печёночная недостаточность

Фармакокинетику перампанела после приёма однократной дозы 1 мг оценивали у 12 пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и умеренной степени (классы A и B по шкале Чайлд-Пью) и демографически соответствующих им 12-ти здоровых добровольцев. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печёночной недостаточности лёгкой степени составил 188 мл/мин против 338 мл/мин у здоровых добровольцев и 120 мл/мин (против 392 мл/мин) — при умеренной степени. T_½ у пациентов с печёночной недостаточностью был удлинён: при лёгкой степени — до 306 часов против 125 часов у здоровых добровольцев, при умеренной степени — до 295 часов против 139 часов.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику перампанела у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не изучали. Элиминация перампанела осуществляется почти исключительно путём образования метаболитов с последующей их быстрой экскрецией. В плазме обнаруживают только следовые количества метаболитов перампанела. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами и клиренс креатинина 39–160 мл/мин, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, зависимости между клиренсом перампанела и клиренсом креатинина отмечено не было. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут, в ходе плацебо-контролируемых исследований зависимости между клиренсом перампанела и первоначальным клиренс креатинина отмечено не было.

Пол

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут, и пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут, в ходе плацебо-контролируемых исследований клиренс перампанела у женщин (0,54 л/ч) был на 18 % ниже, чем у мужчин (0,66 л/ч).

Пожилой возраст (старше 65 лет)

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов в возрасте от 12 до 74 лет с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг, и пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел до 8 мг/сут, не было обнаружено существенное влияние возраста на клиренс перампанела.

Детский возраст

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов подросткового возраста, участвовавших в клинических исследованиях III фазы, не было обнаружено заметных отличий от общей популяции.

Исследования лекарственного взаимодействия

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro

Ингибирование ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств

В микросомах печени человека перампанел (в концентрации 30 мкмоль/л) оказывал слабое ингибирующее воздействие на CYP2C8 и UGT1A9 среди прочих печёночных ферментов и УДФ-глюкуронилрансфераз (УГТ).

Индукция ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств

В сравнении с контрольными препаратами (включая фенобарбитал и рифампицин), перампанел оказывал слабое индуцирующее воздействие на CYP2B6 (в концентрации 30 мкмоль/л) CYP3A4/5 (в концентрации не менее 3 мкмоль/л) среди основных печёночных ферментов и УГТ в культивированных человеческих гепатоцитах.

• В составе дополнительной терапии для лечения парциальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов;
• в составе дополнительной терапии для лечения первично-генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше.

• Повышенная чувствительность к перампанелу;
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• тяжёлая почечная или печёночная недостаточность;
• пациенты, находящиеся на гемодиализе;
• беременность;
• период лактации;
• дети младше 12 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения перампанела при беременности не проведено. Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, но показали эмбриотоксичность в дозах, токсичных для материнского организма.

В период лечения перампанелом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение перампанела у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения перампанела в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли перампанел в человеческое грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что перампанел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

В исследованиях на животных было показано, что в высоких дозах (30 мг/кг) перампанел продлевает и нарушает регулярность эстрального цикла, однако эти изменения не влияли на фертильность и раннее развитие плода. Влияние на мужскую фертильность не обнаружено. Эффект перампанела на фертильность человека не изучался.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от переносимости перампанела и лекарственной формы.

Со стороны питания и обмена веществ

Часто — снижение аппетита, повышение аппетита.

Нарушения психики

Часто — агрессия, гнев, беспокойство, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение, сонливость; часто — атаксия, дизартрия, нарушение равновесия, повышенная раздражительность.

Со стороны органа зрения

Часто — диплопия, нечёткость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения

Часто — центральное головокружение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — боль в спине.

Общие нарушения

Часто — нарушение походки, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — повышение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Часто — падения.

Подростки

На основании данных клинических исследований с участием 196 подростков можно ожидать, что частота, характер и выраженность нежелательных реакций у них те же, что и у взрослых, за исключением агрессии, которая чаще проявлялась у подростков, чем у взрослых.

Симптомы

Клинический опыт передозировки перампанела у человека ограничен. В отчёте о преднамеренной передозировке, которая могла привести к применению дозы до 264 мг, у пациента наблюдалось изменение сознания, ажитация и агрессивное поведение; восстановление прошло без последствий.

Лечение

Показана общая поддерживающая терапия, включающая мониторинг жизненных показателей и клинического статуса пациента. Учитывая длительный T_½ перампанела, его эффекты могут иметь большую продолжительность по времени. Из-за низкого почечного клиренса перампанела проведение специальных процедур, таких как форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия, малоэффективно. Специфического антидота не существует.

На фоне приёма препарата в дозе 12 мг/сут эффективность прогестаген-содержащих гормональных контрацептивов, может быть снижена. В этих случаях необходимо предусмотреть применение дополнительных негормональных методов контрацепции.

Некоторые ПЭП, являющиеся индукторами ферментов (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин) увеличивают общий клиренс перампанела и соответственно снижают его плазменные концентрации.

У пациентов, принимающих ПЭП по различным показаниям, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен, в настоящее время нельзя исключить вероятность повышения данного риска и при применении препарата. Вследствие этого, пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов суицидального мышления и поведения; должно быть назначено соответствующее лечение.

Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении признаков суицидального мышления или поведения.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости. Таких пациентов нужно наблюдать для своевременного выявления развития возможной зависимости к перампанелу.

Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, тем самым, влиять на способность управлять транспортом и использовать механизмы.

• АТХ

  N03AX22

• Фармакологическая группа

  Противоэпилептические препараты

• Коды МКБ 10

  G40 Эпилепсия

  G40.0 Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началом

  G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками

  G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками

  G40.3 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)