Нератиниб

Нератиниб является ингибитором киназы, который необратимо связывается с эпидермальным рецептором фактора роста (EGFR), рецептором фактора роста эпидермиса человека 2 (HER2) и 4 (HER4). In vitro нератиниб снижает аутофосфорилирование EGFR и HER2, ингибирует сигнальные пути MAPK и AKT и проявляет противоопухолевую активность в EGFR и/или HER2, экспрессирующих клеточных линиях карциномы. Метаболиты нератиниба M3, M6, M7 и M11 ингибировали активность EGFR, HER2 и HER4 in vitro. In vivo пероральное введение нератиниба ингибирует рост опухоли в моделях ксенотрансплантата мыши с линиями опухолевых клеток, экспрессирующих HER2 и EGFR.

Нератиниб не оказывает значимого влияния на интервал QTc.

Нератиниб демонстрирует нелинейный фармакокинетический профиль с меньшим, чем дозозависимый рост AUC при увеличении суточной дозы в диапазоне от 40 до 400 мг.

Абсорбция

Нератиниб и его основные активные метаболиты M3, M6 и M7 достигают пиковых концентраций в пределах от 2 до 8 часов после перорального приёма.

Влияние пищи

Пища с высоким содержанием жиров увеличивает C_max и AUC_inf нератиниба в 1,7 (90 % ДИ: 1,1–2,7) и 2,2 раза (90 % ДИ: 1,4–3,5) соответственно. Стандартная пища увеличивает C_max и AUC_inf нератиниба в 1,2 (90 % ДИ: 0,97–1,42) и 1,1 раза (90 % ДИ: 1,02–1,24), соответственно.

Распределение

Средний (% CV) кажущийся объём распределения нератиниба в равновесном состоянии (V_ss/F) составлял 6 433 (19 %) л. Связывание нератиниба с белками плазмы превышало 99 % и не зависело от концентрации. Нератиниб преимущественно связывается с человеческим сывороточным альбумином и человеческим α-1-кислым гликопротеином.

Элиминация

После 7 дней приёма здоровыми добровольцами 240 мг нератиниба ежедневно, средний период полувыведения (% CV) нератиниба, М3, М6 и М7 составлял 14,6 (38 %), 21,6 (77 %), 13,8 (50 %) и 10,4 (33 %) часов соответственно. Средний период полувыведения нератиниба составлял от 7 до 17 часов после приёма одной пероральной дозы пациентами с РМЖ.

Метаболизм

Нератиниб метаболизируется главным образом в печени с помощью CYP3A4 и в меньшей степени с помощью флавинсодержащей монооксигеназы (FMO).

Системная экспозиция (AUC) активных метаболитов M3, M6, M7 и M11 составляет 15 %, 33 %, 22 % и 4 % от системной экспозиции нератиниба (AUC) соответственно.

Экскреция

После перорального введения 200 мг (0,83 от рекомендованной суточной дозы) радиоактивно меченого нератиниба, в фекалиях обнаруживается 97,1 %, а в моче 1,13 % от общей дозы. 61 % введённой радиоактивности выводился в течение 96 часов и 98 % через 10 дней.

Нератиниб показан для адъювантной терапии взрослых пациентов на ранней стадии HER2-положительного рака молочной железы, ранее проходивших терапию трастузумабом.

Обладает тератогенным действием, женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и по крайней мере 1 месяц после приёма последней дозы препарата.

Нератиниб противопоказан при лактации и по меньшей мере 1 месяц приёма последней дозы.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от схемы терапии и лекарственной формы.

Рекомендуемая доза нератиниба составляет 240 мг (шесть таблеток), назначаемых внутрь 1 раз в день с приёмом пищи, в течение 12 месяцев.

Противодиарейная профилактика лоперамидом рекомендуется в течение первых 2-х циклов (56 дней) лечения нератинибом.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Понос, тошнота, боль в животе, рвота, стоматит, диспепсия, метеоризм, сухость во рту;

Общие нарушения

Утомляемость, снижение веса, снижение аппетита, дегидратация;

Со стороны гепатобилиарной системы

Повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)

Инфекции

Инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны костно-мышечной системы

Спазмы мышц.

Со стороны дыхательной системы

Носовое кровотечение;

Со стороны кожи

Сыпь, сухость кожи, поражение ногтей, трещины кожи.

Влияние других препаратов на нератиниб

Средства, снижающие желудочную секрецию

Совместное использование с ингибиторами протонного насоса (лансопразол) приводит уменьшению C_max и AUC нератиниба на 71 % и 65 % соответственно.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами, снижающими pH, не изучалось, но также имеется вероятность снижения экспозиции нератиниба.

Необходимо избегать совместного назначения нератиниба с ингибиторами протонного насоса и H₂-блокаторами. Нератиниб необходимо принимать не ранее, чем через 3 часа после приёма атацидных препаратов.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4

Совместное использование с сильным ингибитором CYP3A4 (кетоконазол) увеличивало C_max и AUC нератиниба на 321 % и 481 % соответственно.

Одновременное применение нератиниба с другими сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 может также увеличивать экспозицию нератиниба, что может увеличить риск токсичности препарата.

Сильные или умеренные индукторы CYP3A4

Одновременное применение с сильным индуктором CYP3A4 (рифампицином) снижало C_max и AUC нератиниба на 76 % и 87 % соответственно.

Совместное использование с другими сильными или умеренными индукторами CYP3A4 может снижать экспозицию нератиниба, что может приводить к снижению эффективности нератиниба.

Влияние нератиниба на другие лекарственные средства

Субстраты P-гликопротеина (P-gp)

Совместное использование с дигоксином, субстратом P-gp, увеличивает экспозицию дигоксина, что может привести к увеличению риска побочных реакций дигоксина. Нератиниб может ингибировать перенос других субстратов P-gp (например, дабигатран, фексофенадин).

Диарея

Сообщалось о сильной диарее и связанных с ней осложнениях, таких как дегидратация, гипотония и почечная недостаточность, при использовании нератиниба. Диарея была зарегистрирована у 95 % пациентов, получавших нератиниб, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. В группе нератиниба диарея 3-й степени наблюдалась в 40 % случаев, а диарея 4-й степени — у 0,1 % пациентов. У большинства пациентов (93 %) отмечалась диарея в течение первого месяца терапии нератинибом.

Антидиарейная профилактика лоперамидом снижает частоту и тяжесть диареи.

При развитии тяжёлой диареи с дегидратацией, при необходимости следует вводить жидкость и электролиты, приостанавливать приём или снижать дозу нератиниба.

Гепатотоксичность

Приём нератиниба сопровождается гепатотоксичностью, характеризующейся повышенными ферментами печени. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 9,7 % пациентов наблюдалось АЛТ ≥2 раза верхней границы нормы, у 5,1 % пациентов наблюдалось превышение АСТ ≥2 раза верхней границы нормы, а у 1,7 % пациентов наблюдалось превышение и АСТ или АЛТ >5 раз верхней границы нормы. Гепатотоксичность или увеличение трансаминаз приводили к прекращению приёма препарата у 1,7 % пациентов, получавших нератиниб.

Общий билирубин, АСТ, АЛТ и щелочную фосфатазу следует оценивать до начала лечения нератинибом, ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения, затем каждые 3 месяца или при появлении симптомов гепатотоксичности, таких как нарастание утомляемости, тошноте, рвоте, боль в верхнем правом квадранте живота, лихорадке, сыпи и эозинофилии.

• АТХ

  L01XE45, L01EH02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C50.9 Злокачественное новообразование молочной железы неуточнённой части