Мавориксафор

Мавориксафор — ингибитор хемокинового рецептора CXC типа 4 (CXCR4) с потенциальной противоопухолевой активностью и ингибированием иммунных контрольных точек.

Избирательно связывается с CXCR4 и предотвращает связывание CXCR4 с его лигандом, стромальноклеточным фактором-1α (SDF-1α)/хемокиновым лигандом CXC 12.

Усиление функциональных мутаций в гене рецептора CXCR4, возникающих у пациентов с синдромом WHIM, приводит к повышению чувствительности к CXCL12 и задержке лейкоцитов в костном мозге.

Мавориксафор ингибирует ответ на CXCL12 как в диком типе, так и в мутировавших вариантах CXCR4, связанных с синдромом WHIM; лечение приводит к увеличению мобилизации нейтрофилов и лимфоцитов из костного мозга в периферическое кровообращение.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) — 2,8 часа.

Максимальная плазменная концентрация (C_max) — 3304 нг/мл.

AUC_0–24 ч — 13 970 нг × ч/мл

Достижение устойчивого состояния — 9–12 дней.

Влияние одновременного приёма пищи

• Еда с высоким содержанием жиров (1000 калорий, 50 % жира) — снижает C_max на 66 %, AUC на 55 %.
• Еда с низким содержанием жира (500 калорий, 25 % жира) — снижает C_max на 55 %, AUC на 51 %.

Распределение

Связь с белками плазмы >93 %.

Объём распределения (V_d) — 768 л.

Биотрансформация

Преимущественно метаболизируется CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) — 82 часа.

Клиренс (Cl) — 62 л/час.

Выведение — с фекалиями 61 %, с мочой 13,2 %.

Лечение пациентов в возрасте ≥12 лет для увеличения количества циркулирующих зрелых нейтрофилов и лимфоцитов при WHIM-синдроме, подтипе первичного иммунодефицитного заболевания, вызванного мутациями CXCR4.

• Гиперчувствительность;
• одновременный приём субстратов CYP2D6;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация.

Применение в период беременности

Данные о применении мавориксафора у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, мавориксафор может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

Применение мавориксафора во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому мавориксафор не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 3 недель после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Экспериментальные исследования, проведённые на животных

Экспериментальные исследования, проведённые на животных? связывают снижение передачи сигналов CXCR4/SDF-1 с неблагоприятными исходами в развитии эмбриона и плода млекопитающих.

Точных исследований на животных для оценки влияния мавориксафора на репродукцию и развитие плода не проводилось.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии мавориксафором и, как минимум, в течение 3 недель после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции мавориксафора в грудное молоко. У человека моноклональные антитела могут выделяться в грудное молоко, однако нет данных об их возможной абсорбции и вреде для новорождённого. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии мавориксафором с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии мавориксафором для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения мавориксафором и в течение как минимум 3 недель после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о возможном влиянии мавориксафора на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

У пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (класс B и С по классификации Чайлд-Пью) — не изучено, избегать использования.

Лёгкая и умеренная почечная недостаточность — коррекция дозы не требуется.

Тяжёлая стадия почечной недостаточности — данные отсутствуют.

Перорально (внутрь).

• >50 кг: 400 мг в сутки;
• ≤50 кг: 300 мг в сутки.

Изменения дозировки

Сильные ингибиторы CYP3A4

Уменьшить дозу мавориксафора до 200 мг/сут при одновременном применении.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — тромбоцитопения (21 %), питириаз (14 %), сыпь (14 %), ринит (14 %), носовое кровотечение (14 %), рвота (14 %), головокружение (14 %).

Ингибиторы CYP2D6, CYP3A4 и P-gp

Субстраты CYP3A4 и P-gp

Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A4

• При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 рекомендуется снизить дозу мавориксафора.
• При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 рекомендуется мониторинг за возникновением нежелательных реакций, которые могут быть связаны с повышенным воздействием мавориксафора. При необходимости снижать суточную дозу поэтапно по 100 мг, но не <200 мг.

Сильные индукторы CYP3A4

• Предполагается, что одновременное применение приведёт к снижению C_max мавориксафора в плазме и AUC, что может снизить эффективность — сочетанное применение не рекомендуется.

Ингибиторы P-gp

• При одновременном применении с умеренными ингибиторами P-gp рекомендуется мониторинг за возникновением нежелательных реакций, которые могут быть связаны с увеличением воздействия мавориксафора. При необходимости уменьшить суточную дозу поэтапно по 100 мг, но не <200 мг.

Субстраты CYP2D6

• Мавориксафор увеличивает воздействие основных субстратов CYP2D6, что может увеличить риск побочных реакций, связанных с этими субстратами — одновременное применение противопоказано.

Чувствительные субстраты CYP3A4

• Необходим частый мониторинг при одновременном применении с субстратами CYP3A4, поскольку минимальные изменения концентрации субстрата могут привести к серьёзным нежелательным реакциям.

Субстраты P-gp

• Необходим частый мониторинг при одновременном применении с субстратами P-gp, поскольку минимальные изменения концентрации субстрата могут привести к серьёзным нежелательным реакциям.

Удлинение интервала QTc H5

Мониторинг/изменение дозы

Удлинение интервала QT может произойти при одновременном применении с препаратами, увеличивающими воздействие мавориксафора, и/или лекарственными препаратами с известным потенциалом удлинения интервала QT.

Может потребоваться снижение дозы мавориксафора или его прекращение.

Перед началом терапии необходимо оценить статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)