Мацитентан

Мацитентан является антагонистом рецепторов эндотелина-1 (ET), способным связываться с рецепторами эндотелина типов A и B (ET_Aи EB_B). Эндотелин-1 является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой активностью и продолжительно блокирует рецепторы к эндотелину-1 гладкомышечных клеток лёгочных артерий. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Эффективность у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией (ЛАГ)

В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо-контролируемом, с оценкой клинических событий, в параллельных группах, исследовании 3 фазы (AC-055-302/SERAPHIN), 742 пациента с симптоматической ЛАГ были рандомизированы в 3 группы (плацебо [250 пациентов]; мацитентан 3 мг [250 пациентов] и мацитентан 10 мг [242 пациента] 1 раз/сут). Функциональный класс (ФК) ЛАГ по классификации ВОЗ был определён как II, III и IV, соответственно, у 52 %, 46 % и 2 % пациентов. Средний возраст пациентов составлял 46 лет (диапазон 12–85 лет), 20 пациентов были в возрасте от 12 до 18 лет.

Идиопатическая или наследственная ЛАГ была определена в качестве наиболее частой этиологии заболевания (у 57 % пациентов), ЛАГ вследствие заболеваний соединительной ткани — у 31 % пациентов, ЛАГ ассоциированная с врождёнными пороками сердца и шунтами — у 8 % пациентов, ЛАГ другой этиологии: у 3 % пациентов — лекарства и токсины, у 1 % пациентов — ВИЧ-инфекция.

Риск развития первичной комбинированной конечной точки (заболеваемость и смертность, связанные с ЛАГ) к моменту завершения терапии снизился на 45 % на фоне лечения мацитентаном по сравнению с плацебо. Клинический эффект отмечался на ранних сроках лечения, был продолжительным и не зависел от возраста, пола, расы, страны проживания, этиологии заболевания, вида сопутствующего лечения, а также выраженности симптомов ЛАГ (I/II или III/IV ФК по классификации ВОЗ).

К моменту завершения исследования у пациентов, получавших мацитентан, риск смертельного исхода или число случаев госпитализации, связанной с ухудшением течения ЛАГ, снизились на 50 % по сравнению с группой плацебо.

Толерантность к физической нагрузке оценивали как вторичную конечную точку. Через 6 месяцев лечения мацитентаном в дозе 10 мг отмечено увеличение средней дистанции (СД) на 22 метра по результатам теста с 6-минутной ходьбой (97,5 % ДИ: 3–41; р = 0,0078). При оценке динамики СД в зависимости от функционального класса ЛАГ установлено, что через 6 месяцев лечения мацитентаном СД увеличилась на 37 метров у пациентов с ЛАГ III/IV ФК (97,5 % ДИ: 5–69) и на 12 метров — у пациентов с ЛАГ I/II ФК (97,5 % ДИ: 8–33), по сравнению с плацебо. Прирост СД на фоне приёма мацитентана продолжался в течение всего исследования.

Также отмечено, что лечение мацитентаном в дозе 10 мг в течение 6 месяцев сопровождалось улучшением ФК ЛАГ в 74 % случаев и повышением качества жизни пациентов (по результатам оценки опросника SF-36), по сравнению с плацебо.

После 6 месяцев лечения мацитентаном лёгочное сосудистое сопротивление снизилось, в среднем, на 36,5 %, а сердечный индекс повысился на 0,58 л/мин/м², в сравнении с плацебо.

Фармакокинетические параметры мацитентана и его активного метаболита изучали в основном у здоровых добровольцев. Концентрация мацитентана в плазме крови у пациентов с ЛАГ была в 1,2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация в плазме крови активного метаболита, который приблизительно в 5 раз менее активен, чем мацитентан, была приблизительно в 1,3 раза выше у пациентов с ЛАГ, чем у здоровых добровольцев. На фармакокинетику мацитентана у пациентов с ЛАГ не влияла тяжесть заболевания.

После повторного применения фармакокинетические параметры мацитентана изменялись пропорционально в дозах до 30 мг.

Абсорбция

После приёма внутрь мацитентан всасывается в желудочно-кишечного тракте, максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается приблизительно через 8 часов. Снижение концентрации мацитентана и его активного метаболита в плазме крови происходит медленно — период полувыведения (T_½) мацитентана и его активного метаболита составляет 16 и 48 часов соответственно.

Приём пищи не влияет на всасывание мацитентана, поэтому его можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Мацитентан и его активный метаболит в высокой степени (>99 %) связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином и в меньшей степени с альфа1-кислым гликопротеином. Мацитентан и его активный метаболит свободно распределяются в тканях, кажущийся объём распределения (V_d) составляет 50 и 40 л соответственно.

Биотрансформация

В основном осуществляется путём окислительного депропилирования сульфамидной группы при участии изоферментов цитохрома P450CYP3A4 (99 %) и в меньшей степени изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 и завершается образованием активного метаболита. Активный метаболит мацитентана циркулирует в плазме крови и может оказывать фармакологическое действие, сходное с действием мацитентана. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не оказывают выраженного ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты цитохрома P450; они также не являются ингибиторами транспортных систем печени и почек, включая OATP1B1 и OATP1B3. Несмотря на то что мацитентан и его активный метаболит не являются субстратами ОАТР1B1 и OATP1B3, они проникают в клетки печени путём пассивной диффузии. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами выводящих печёночных или почечных транспортёров, включая белок, ассоциированный с лекарственной мультирезистентностью (P-gp, MDR-1) и белки-переносчики семейства MATE (MATE1 и MATK2-K). Мацитентан ингибирует белок резистентности рака молочной железы (BCRP) в клинически значимой концентрации в кишечнике. Мацитентан не является субстратом P-gp/MDR-1. В клинически значимых концентрациях мацитентан и его активный метаболит не взаимодействуют с белками-переносчиками солей желчных кислот печени, в том числе экспортной помпой желчных кислот (BSEP) и натрий-таурохолатным полипептидным котранспортёром (NТСР).

Элиминация

Мацитентан выводится в процессе активного метаболизма, который происходит преимущественно в печени. Около 50 % принятой дозы выводится почками.

Особые группы пациентов

На фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита не оказывают клинически значимое влияние такие показатели, как возраст, пол и этническая принадлежность.

Нарушение функции почек

Отмечено, что концентрация мацитентана и его активного метаболита в плазме крови пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин) повышалась в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Тем не менее, это повышение расценивается как не имеющее клинической значимости.

Нарушение функции печени

Концентрация мацитентана в плазме крови пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести снижалась на 21, 34 и 6 % соответственно, а его активного метаболита — на 20, 25 и 25 % соответственно. Данное изменение расценивается как не имеющее клинической значимости.

Лёгочная артериальная гипертензия II–III функциональных классов по классификации ВОЗ.

Для длительного лечения в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии у взрослых пациентов:

• с первичной (идиопатической и наследственной) лёгочной артериальной гипертензией;
• с лёгочной артериальной гипертензией и компенсированным врождённым неосложнённым пороком сердца;
• с лёгочной артериальной гипертензией и заболеваниями соединительной ткани.

• Повышенная чувствительность к мацитентану;
• редко встречающаяся врождённая непереносимость галактозы;
• дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции или повышенная чувствительность к белку сои;
• беременность;
• лактация;
• применение у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не пользующихся надёжными методами контрацепции;
• тяжёлая степень печёночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него;
• исходное повышение активности печёночных трансаминаз АЛТ и/или ACT >3 × ВГН;
• почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), в том числе и при необходимости диализа;
• возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения).

• Анемия тяжёлой степени перед началом лечения;
• пациенты с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ (недостаточно клинических данных);
• пациенты старше 75 лет (ограниченный опыт применения);
• нарушение функции печени умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• пациенты с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, применением лекарств и токсинов (клинические данные ограничены);
• совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например итраконазол, кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир и саквинавир);
• совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения мацитентана при беременности не проведено

В доклинических исследованиях установлено тератогенное действие мацитентана. Применение мацитентана при беременности противопоказано.

Лечение мацитентаном женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности. Врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациенткам следует использовать надёжные методы контрацепции в период лечения и в течение 1 месяца после его завершения.

Во время терапии мацитентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Применение в период грудного вскармливания

Не установлено, проникает ли мацитентан в грудное молоко. При необходимости применения мацитентана в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Влияние на сперматогенез

Развитие тестикулярной атрофии было отмечено у самцов после применения мацитентана. Значимость результатов этих доклинических исследований для человека не установлена, но риск нарушения сперматогенеза исключить нельзя.

Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Мацитентан принимают по 10 мг (1 таблетка) в день во время приёма пищи или независимо от неё. Таблетки не разжёвывают, а проглатывают целиком, запивая водой. Нельзя ломать таблетку пополам.

Мацитентан принимают ежедневно в одно и тоже время. Если пациент пропустил приём, то он должен принять таблетку как можно скорее, а затем принять следующую дозу в запланированное время, но ни в коем случае не должен принимать две дозы одновременно. Если больным было случайно принято больше таблеток, чем предписано, нужно немедленно сообщить врачу, чтобы избежать осложнений.

У пациентов в возрасте 65 лет корректировка дозы не требуется. На основании фармакокинетических (PK) данных корректировка дозы необходима пациентам с лёгкой, умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью.

Безопасность применения мацитентана оценивали в рамках клинического исследования с участием 742 пациентов с симптоматической ЛАГ. Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями (НЛP) у пациентов с ЛАГ были назофарингит (14 %), головная боль (13,6 %) и анемия (13,2 %). Большинство HЛP были от лёгкой до средней степени тяжести.

НЛP, связанные с применением мацитентана, представлены ниже и классифицированы согласно системе MedDRA.

Для обозначения частоты НЛР используется следующая градация: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000) и частота не установлена (частота не может быть определена из имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — назофарингит, бронхит; часто — фарингит, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — анемия.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — реакции гиперчувствительности (например ангионевротический отёк, кожный зуд, сыпь).

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль.

Со стороны сосудов

Часто — выраженное снижение артериального давления*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — заложенность носа.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — периферические отёки/задержка жидкости**.

* Следует отметить, что появление артериальной гипотензии было связано с применением любых антагонистов рецепторов к эндотелину-1. У пациентов с ЛАГ случаи артериальной гипотензии наблюдались у 7 % пациентов, получавших мацитентан, и 4,4 % — в группе плацебо.

** Из других НЛР, связанных с приёмом антагонистов рецепторов к эндотелину-1, отмечают периферические отёки/задержку жидкости. В долгосрочном двойном слепом исследовании у пациентов с ЛАГ частота периферических отёков как НЛР в группе мацитентана 10 мг и группе плацебо была определена в 21,9 и 20,5 % случаях соответственно. В двойном слепом исследовании у пациентов с идиопатическим лёгочным фиброзом периферические отёки как НЛР зарегистрированы в группе мацитентана и плацебо у 11,8 и 6,8 % пациентов соответственно. В двух двойных слепых исследованиях у пациентов с дигитальными язвами, ассоциированными с системным склерозом, частота НЛР в виде периферических отёков определялась в 13,4–16,1 % случаев в группе мацитентана 10 мг и 6,2–4,5 % случаев в группе плацебо.

Отклонения в лабораторных показателях

Печёночные трансаминазы

Частота повышения активности печёночных трансаминаз (АЛТ/АСТ) >3 × ВГН составила 3,4 % у пациентов с ЛАГ, принимавших мацитентан, и 4,5 % — в группе плацебо. Повышение активности >5 × ВГН наблюдалось у 2,5 % пациентов, принимавших мацитентан, и 2 % — в группе плацебо.

Гемоглобин

Применение мацитентана в дозе 10 мг сопровождалось снижением концентрации Hb по сравнению с плацебо в среднем на 10 г%. Снижение концентрации Hb ниже 100 г% наблюдалось у 8,7 % пациентов, принимавших мацитентан в дозе 10 мг, и 3,4 % пациентов — в группе плацебо.

Лейкоциты

У пациентов с ЛАГ, получавших мацитентан, наблюдалось снижение содержания лейкоцитов от исходных значений, в среднем на 0,7 × 10⁹/л. В группе плацебо снижения содержания лейкоцитов не наблюдалось.

Тромбоциты

Лечение мацитентаном сопровождалось снижением содержания тромбоцитов, в среднем на 17 × 109/л, а в группе плацебо — на 11 × 10⁹/л.

Наиболее часто встречающимися симптомами передозировки при применении мацитентана в однократной дозе до 600 мг у здоровых добровольцев были головная боль, тошнота и рвота.

Лечение

Симптоматическая терапия. Принимая во внимание высокую степень связывания мацитентана с белками плазмы крови, применение гемодиализа малоэффективно.

Варфарин

Совместное применение мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день и варфарина в дозе 25 мг однократно не влияло на концентрацию в плазме крови S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4). Фармакодинамический эффект варфарина на МНО не изменялся при совместном применении с мацитентаном. Варфарин не оказывал влияние на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита.

Силденафил

При достижении равновесного состояния экспозиция силденафила, применяемого в дозе 20 мг 3 раза в день, повысилась на 15 % при одновременном применении мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день. В свою очередь, силденафил, являющийся субстратом изофермента CYP3A4, не оказывал влияние на фармакокинетику мацитентана, но вызывал снижение экспозиции активного метаболита мацитентана на 15 %. Данные изменения не имеют клинической значимости. Более того, эффективность и безопасность мацитентана в лечении ЛАГ при совместном применении с силденафилом были подтверждены в рамках плацебо-контролируемого исследования.

Кетоконазол

Совместное применение кетоконазола — мощного ингибитора изофермента CYP3A4 — в дозе 400 мг 1 раз в день сопровождалось двукратным повышением экспозиции мацитентана в плазме крови. Экспозиция активного метаболита мацитентана при этом уменьшалась на 26 %. Предполагаемое приблизительно трёхкратное увеличение экспозиции мацитентана при совместном применении кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в день было установлено при помощи метода фармакокинетического моделирования. Необходимо принимать во внимание неточности данного моделирования. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Циклоспорин A

Совместное применение с циклоспорином A в дозе 100 мг 2 раза в день — ингибитором изофермента CYP3A4 и транспортного полипептида органических анионов — не оказывало влияние на концентрации мацитентана и его активного метаболита в крови в клинически значимой степени.

Рифампицин

Совместное применение с рифампицином — мощным индуктором изофермента CYP3A4 — в дозе 600 мг в день, приводило к снижению равновесной экспозиции мацитентана на 79 %, однако не изменяло экспозицию активного метаболита. Необходимо учитывать снижение эффективности мацитентана при совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин).

Гормональные контрацептивы

Мацитентан не оказывает влияние на фармакокинетику субстратов изофермента CYP3A4. Снижение эффективности гормональных контрацептивов не ожидается.

Функция печени

Повышение активности печёночных трансаминаз (АЛТ и ACT) ассоциируется с ЛАГ и применением других антагонистов рецепторов к эндотелину-1. Не следует начинать терапию мацитентаном при печёночной недостаточности тяжёлой степени или исходном повышении активности печёночных трансаминаз >3 × ВГН. Необходимо проводить тесты для определения активности печёночных ферментов до начала и в период лечения мацитентаном. Следует контролировать клиническое состояние пациентов для выявления признаков печёночной недостаточности и ежемесячно определять активность АЛТ и АСТ. В случае длительного необъяснимого повышения активности печёночных трансаминаз, а также когда такое повышение сопровождается повышением концентрации билирубина >2 × ВГН или клиническими симптомами поражения печени (например желтуха), применение мацитентана необходимо прекратить. Возобновить терапию можно лишь у пациентов без клинических симптомов поражения печени при нормализации активности печёночных трансаминаз.

Гемоглобин

Как и при применении других антагонистов рецепторов к эндотелину-1, лечение мацитентаном может сопровождаться снижением уровня гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях мацитентанзависимое снижение гемоглобина не было прогрессирующим, показатели стабилизировались после первых 4–12 недель лечения и оставались стабильными в течение длительного лечения. Имеются сообщения о случаях анемии, при которой требовалось проведение гемотрансфузии в период лечения мацитентаном. Применение мацитентана не рекомендуется у пациентов с анемией тяжёлой степени до начала лечения. Следует проводить определение Hb до начала лечения мацитентаном и периодически — в течение лечения.

Веноокклюзионная болезнь лёгких

Имеются сообщения о случаях отёка лёгких при применении сосудорасширяющих средств (в основном простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью лёгких. Следовательно, если на фоне применения мацитентана у пациентов с ЛАГ появляются признаки отёка лёгких, необходимо учитывать возможность веноокклюзионного заболевания.

Функция почек

Пациенты с почечной недостаточностью средней (клиренс креатинина ≥30–<50 мл/мин) и тяжёлой (клиренс креатинина <30 мл/мин) степени имеют более высокий риск развития артериальной гипотензии и анемии при применении мацитентана. В связи с этим необходимо регулярно контролировать артериальное давление и гемоглобин у таких пациентов.

Пациенты старше 75 лет

В связи с ограниченным опытом применения у пациентов старше 75 лет мацитентан следует применять с осторожностью у данной группы.

Женщины с сохранённым детородным потенциалом

Во время терапии мацитентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Мацитентан может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако при выполнении таких видов деятельности следует соблюдать осторожность, принимая во внимание клиническое состояние пациента и профиль НЛP на фоне применения мацитентана (головная боль, снижение артериального давления).

• АТХ

  C02KX04

• Фармакологическая группа

  Прочие сердечно-сосудистые средства

• Коды МКБ 10

  I27 Другие формы лёгочно-сердечной недостаточности

  I27.0 Первичная лёгочная гипертензия

  I27.8 Другие уточнённые формы лёгочно-сердечной недостаточности

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)