Цитрат лития

Цитрат лития — производное лития, литиевая соль лимонной кислоты.

Механизм действия

Ионы лития оказывают многообразное действие на нервную систему, в частности выступая антагонистом ионов натрия в нервных и мышечных клетках. Таким образом они ослабляют проведение нервного импульса (этим также объясняется одно из частых побочных действий препаратов лития: мышечная слабость). Литий также влияет на метаболизм и транспорт моноаминов (норадреналина, серотонина), повышает чувствительность некоторых областей мозга к дофамину. По некоторым данным, основную роль в механизме действия лития играет его способность блокировать активность ферментов, участвующих в синтезе инозитола, играющего определённую роль в регуляции чувствительности нейронов.

В основе лечения препаратами лития биполярных расстройств лежит их свойство относительно селективно ингибировать киназу 3 гликогенсинтетазы (GSK-3) путём конкуренции с ионами магния. Кроме того, было установлено, что при маниях происходит нерегулярное усиление активности протеинкиназы C (англ. PkC), и недавнее исследование показало, что литий, как и другой известный нормотимик, вальпроат натрия, ингибирует её активность, а с другой стороны, новые ингибиторы PkC проявляют антиманиакальные свойства.

В качестве стабилизатора настроения при лечении маниакальных состояний и биполярных расстройств.

Нарушения выделительной функции почек; болезнь Аддисона-Бирмера; сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации, нарушения проводимости сердца; беременность; лактация; лейкоз; дисфункция щитовидной железы; сахарный и несахарный диабет; выраженные аллергические расстройства; тяжёлые заболевания мочевыделительной системы; обострения желудочно-кишечных заболеваний, хронические заболевания ЖКТ (язва желудка и двенадцатиперстной кишки и др.); эпилепсия; состояния, требующие бессолевой диеты; хроническая диарея, способная вызвать изменения электролитного баланса; катаракта; остеопороз; острые инфекционные заболевания; тяжёлое истощение; обезвоживание; гипонатриемия; сочетанный приём диуретиков или ингибиторов АПФ.

В случаях, когда психиатрические показания представляют угрозу для жизни, и пациент не реагирует на другие меры, лечение литием должно проводиться с особой осторожностью, включая ежедневный мониторинг уровня лития в сыворотке крови. В таких случаях необходима госпитализация.

Применение при беременности

Литий может нанести вред плоду при введении беременной женщине.

Применение лития (как и некоторых других нормотимиков: вальпроатов, карбамазепина) в Ⅰ триместре беременности приводит к повышению риска тяжёлых врождённых дефектов: например, аномалии Эбштейна (гипоплазия правого желудочка и недостаточность трёхстворчатого клапана).

В каждом случае беременности у больной с биполярным аффективным расстройством следует оценить риск применения медикаментозной терапии или отказа от неё. Если пациентка забеременеет во время приёма лития, её следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Если женщина всё же принимает литий в поздние сроки беременности, необходимо по возможности прекратить его приём перед родами и ни в коем случае не принимать очередных доз во время родов.

Применение в период грудного вскармливания

Литий выделяется с грудным молоком. Последствия у грудного ребёнка неизвестны. Применение противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для ребёнка.

Поскольку информация о безопасности и эффективности лития у детей до 12 лет недоступна, его применение таким пациентам в настоящее время не рекомендуется. Сообщалось о преходящем синдроме острой дистонии и гиперрефлексии, возникшем у ребёнка массой 15 кг, принявшего 300 мг карбоната лития.

Перорально (внутрь).

Дозировка должна подбираться индивидуально в зависимости от уровня препарата в сыворотке крови и клинического ответа. Необходим регулярный мониторинг клинического состояния пациента и уровня лития в сыворотке крови. Уровни лития в сыворотке следует определять 2 раза в неделю во время острой фазы и до тех пор, пока уровень в сыворотке и клиническое состояние пациента не стабилизируются.

Даже при соблюдении правильных терапевтических или профилактических («поддерживающих») концентраций лития в организме его побочные эффекты могут быть тяжелы. Наиболее часты и неприятны тремор пальцев рук, головокружение, сонливость, ощущение усталости, мышечная слабость, жажда и полиурия. Тем не менее, нужно отметить, объективно положительные изменения при литиевой терапии (если она успешна) намного превосходят отрицательное влияние возможных побочных эффектов. Профилактика препаратами лития у пациентов с БАР часто приводит к радикальному изменению жизни этих больных. Аффективные эпизоды (мании и депрессии) ослабевают, становятся реже, или даже исчезают полностью. Это положительно влияет на работоспособность, социализацию, и общее качество жизни. Положение пациентов становится более устойчивым и безопасным, исчезает ожидание ухудшения, госпитализации.

Перечень возможных нежелательных реакций

Список нежелательных реакций предназначен прежде всего для медицинских специалистов. Вовсе не обязательно, что препарат вызовет перечисленные нежелательные действия, однако, если они возникнут, они могут быть вызваны именно действием лекарства. В этом случае врач-психиатр может принять решение о снижении дозировки, об отмене препарата или о его замене.

С различной частотой (от «частой»: до десятков процентов до «очень редкой»: единицы случаев на 100 000 назначений) при терапии литием отмечаются следующие побочные эффекты:

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы

Мелкий тремор кистей, мышечная слабость и быстрая утомляемость, мышечные подёргивания, медлительность, вялость, сонливость, головокружение, грубый тремор, атаксия, гипертонус мышц, повышенные глубокие сухожильные рефлексы, переразгибание конечностей, спутанность сознания, ступор, эпилептиформные припадки, нарушения артикуляции, тасикинезия, ухудшение концентрации внимания, ухудшение памяти, головные боли, зрительные галлюцинации, ранние экстрапирамидные расстройства (позднюю дискинезию литий не вызывает), доброкачественная внутричерепная гипертензия (ложная опухоль мозга). У пациентов, длительно принимавших литий в профилактических целях, описан так называемый феномен «автоматического существования»: пациенты могут жаловаться на притупление эмоций, чувство обезличивания, ощущение «серости» эмоциональных ощущений или потери творческих способностей, монотонности, однообразия жизни, отсутствие эмоциональных всплесков, равнодушие к окружающему, снижение профессиональных интересов. Провести количественную оценку этих жалоб очень трудно, поскольку некоторые из них могут отражать исчезновение симптомов гипомании или симптомы лёгкой депрессии, а также возникать по причине старения (хотя литий также может снижать качество выполнения некоторых когнитивных тестов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нарушения ритма и сердечной проводимости (экстрасистолии, частичные блокады), инверсия зубца T.

Со стороны эндокринной системы

Нефрогенный несахарный диабет, нетоксический зоб, гипотиреоз (у 5–30 % пациентов, постоянно принимающих литий в течение 6–18 месяцев, чаще у женщин и при форме с частыми приступами), возникновение или усиление гипотиреоза при тиреоидите Хашимото, гипертиреоз, повышение активности паращитовидной железы.

Со стороны желудочно-кишечной системы

Тошнота (особенно в первые дни лечения), анорексия, рвота, понос, расстройства желудка или боли в животе, запоры, извращение вкуса, диспепсия.

Со стороны мочеполовой системы

Полиурия (которая может вызвать обезвоживание, приводящее к риску интоксикации литием, поэтому больным необходимо употреблять большое количество жидкости, чтобы компенсировать её потерю), частое мочеиспускание; задержка образования мочи; отёки голени и стоп, реже лица; интерстициальный нефрит (при длительном применении препаратов лития и лишь в очень редких случаях), проявляющийся фиброзом и первичным воспалением интерстициальной ткани, развитие хронической почечной недостаточности; некрозы почек; утрата либидо и потенции.

Кожные реакции

Акне, псориаз, макулопапулёзная сыпь, фолликулит, эксфолиативный дерматит, экзема.

Прочие

Повышенная жажда, сухость во рту, металлический привкус во рту, повышение массы тела, нарушение кроветворения, лейкоцитоз, нейтрофилия, эритроцитоз, разрушение зубной эмали (множественный кариес), облысение.

Многие из побочных эффектов являются нетяжёлыми, возникают на начальных этапах лечения и постепенно исчезают, другие побочные эффекты могут прогрессировать по мере продолжения лечения, что может потребовать замены препаратов лития на другие нормотимики, например вальпроаты или кветиапин.

Возникновение побочных эффектов в значительной мере зависит от концентрации лития в крови. Так, высокие дозы предрасполагают к тремору рук, ожирению, неожиданному появлению после нескольких недель приёма лития жажды и полиурии (до 5 литров в день).

Пациенты, находящиеся на терапии литием, должны тщательно наблюдаться и регулярно обследоваться на наличие побочных явлений со стороны центральной нервной системы, даже когда уровень лития в сыворотке находится в пределах терапевтического уровня: 82—83.

При передозировке литий действует прежде всего на центральную нервную систему и на почки; передозировка сравнительно часто заканчивается смертью. Вероятность токсичности увеличивается с увеличением уровня лития в сыворотке крови. Уровни лития в сыворотке крови, превышающие 1,5 мэкв/л, несут больший риск, чем более низкие уровни. Однако у пациентов, чувствительных к литию, могут проявляться признаки токсичности при уровнях ниже 1,5 мэкв/л.

Симптомы

Чаще всего первыми проявлениями интоксикации служат повышение глубоких сухожильных рефлексов и мышечные подёргивания. Передозировка проявляется металлическим привкусом во рту, жаждой, выраженным тремором, дизартрией, атаксией, двигательной заторможенностью, нарушением координации движений, замедленностью речи, нистагмом, тошнотой, рвотой, диареей, болями в животе, нередко — спутанностью сознания, беспокойством, сонливостью и невнятностью речи, при дальнейшем нарастании интоксикации — фасцикулярными подёргиваниями мышц, миоклонусом, судорогами, очаговой неврологической симптоматикой, олигурией, изменениями на ЭКГ, падением артериального давления, сердечными аритмиями, сопором, комой. Чем длительней сохраняется токсический уровень лития в крови, тем больше вероятность необратимых изменений центральной нервной системы, в особенно тяжёлых случаях — летального исхода. Интоксикация литием напоминает по клиническим признакам интоксикацию при передозировке барбитуратов; смерть наступает от вторичного угнетения дыхания с последующими осложнениями.

При хронической передозировке уровень лития в плазме крови постепенно нарастает, не развивается тошнота и рвота, и повышенный уровень лития не распознаётся до тех пор, пока не станут очевидными психопатологические и неврологические симптомы, к которым относятся нарастающая неповоротливость, скованность, атаксия, дизартрия, нарушение координации движений, рассеянность, апатия, плохая память, дезориентировка; эти симптомы могут быть более заметными для родственников, чем для самого пациента. Если данные симптомы проявляются в течение недели, то после отмены лития и продолжающегося его выделения могут исчезнуть. Без отмены лития состояние пациента неуклонно ухудшается вплоть до развития комы и смертельного исхода, когда концентрация лития в плазме достигает 4–6 ммоль/л.

При подозрении на симптомы интоксикации следует прекратить приём лития и немедленно измерить его концентрацию в плазме крови. Уровень лития необходимо измерить как минимум дважды с интервалом не менее 4 часов, причём второй замер должен оказаться ниже, чем первый.

Лечение

Заключается в поддержании основных физиологических параметров и хорошей гидратации. Период полувыведения лития равен примерно суткам, и проведение адекватного лечения за это время позволяет сохранить жизнь пациента до тех пор, пока почки не выведут избыток ионов лития. Такие методы лечения передозировки, как увеличение экскреции лития с помощью аминофиллина или алкализации мочи, не дали обнадёживающих результатов. В случаях, когда передозировка угрожает смертью, прибегают к почечному гемодиализу или гемоперфузии с активированным углём, но интоксикация редко бывает настолько значительной, чтобы возникла необходимость в этих процедурах. Кроме того, может потребоваться лечение аритмий и искусственное дыхание, а также предотвращение дальнейшего всасывания лития из желудочного-кишечного тракта.

Сочетанное применение галоперидола и лития

У нескольких пациентов, получавших литий в сочетании с галоперидолом, возник энцефалопатический синдром с последующим необратимым повреждением головного мозга. Причинно-следственная связь между этими событиями и одновременным применением лития и галоперидола не установлена; однако пациентов, получающих такую комбинированную терапию, следует тщательно наблюдать на предмет ранних признаков неврологической токсичности, а при появлении таких признаков лечение следует немедленно прекратить.

Существует возможность подобных нежелательных взаимодействий с другими антипсихотическими препаратами.

Литий может продлевать действие нервно-мышечных блокаторов. Поэтому нервно-мышечные блокаторы следует назначать с осторожностью пациентам, получающим литий.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лития и диуретиков или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), поскольку потеря натрия может снизить почечный клиренс лития и повысить уровень лития в сыворотке крови с риском литиевой токсичности. При использовании таких комбинаций может потребоваться снижение дозы лития и рекомендуется более частый контроль уровня лития в плазме.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Уровни лития следует тщательно контролировать, когда пациенты начинают или прекращают приём НПВП. В некоторых случаях токсичность лития является результатом взаимодействия НПВП и лития. Сообщалось, что индометацин и пироксикам значительно повышают равновесную концентрацию лития в плазме. Имеются также данные о том, что другие нестероидные противовоспалительные средства, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), обладают таким же эффектом. В исследовании, проведённом на здоровых добровольцах, средние равновесные уровни лития в плазме увеличились примерно на 17 % у субъектов, получавших литий в дозе 450 мг два раза в день и целекоксиб в дозе 200 мг два раза в день, по сравнению с субъектами, получавшими только литий.

Смотрите подробнее о литии.

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)