Канакинумаб

Канакинумаб — полностью человеческое моноклональное антитело IgG1/каппа изотипа к интерлейкину-1β. Канакинумаб с высоким аффинитетом связывается с человеческим интерлейкином-1β, нейтрализуя таким образом его биологическое действие, блокируя взаимодействие интерлейкина-1β с его рецепторами, интерлейкин-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как интерлейкин-6 и ЦОГ-2.

При лечении пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом (сЮИА) отмечалось быстрое и продолжительное улучшение суставных и системных проявлений заболевания: значительное уменьшение числа воспалённых суставов, быстрое исчезновение лихорадки и снижение реактантов острой фазы у большинства пациентов.

У 33 % пациентов на 29-й день терапии отмечалось улучшение течения заболевания на 100 % по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов в сравнении с отсутствием эффекта в группе плацебо. Применение канакинумаба позволяет существенно снизить или отменить применение ГКС при терапии сЮИА. Канакинумаб позволяет удлинить временной промежуток до обострения заболевания, улучшить качество жизни пациентов и выполнение ими ежедневных задач.

У пациентов с подагрическим артритом и различными фенотипами криопиринассоциированного периодического синдрома (cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS) включая семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейную холодовую крапивницу (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria, FCAS/FCU), синдром Макла-Уэльса (Muckle-Wells Syndrome, MWS) и мультисистемное младенческое воспалительное заболевание/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (Neonatal onset multisystemic inflammatory disease/Chronic infantile neurological cutaneous and articular, NOMID/CINCA), канакинумаб снижает выраженность местных и системных воспалительных реакций, вызванных избыточной продукцией интерлейкина-1β. При применении препарата у больных с острым приступом подагрического артрита снижается концентрация лабораторных маркеров воспаления: (C-реактивный белок (СРБ), сывороточный амилоид A (САА), в течение короткого времени уходят признаки воспаления поражённого сустава (боль, отёк, покраснение).

На фоне применения канакинумаба 150 мг подкожно у пациентов с частыми обострениями приступов подагры (как минимум 3 приступа в течение года) было отмечено статистически значимое снижение интенсивности боли (по шкале ВАШ) по сравнению с группой контроля (триамцинолон 40 мг). На фоне применения канакинумаба снижение интенсивности боли наблюдается начиная с 24 часов после введения препарата и продолжается в течение 7 дней после введения.

При применении канакинумаба было продемонстрировано статистически значимое снижение риска возникновения нового приступа подагры на 62 % в течение 12 недель терапии и на 56 % в течение 24 недель терапии по сравнению с данными показателями в группе контроля.

Эффективность канакинумаба при подагрическом артрите была сопоставима у пациентов в возрасте ≥65 и ≤65 лет.

При применении канакинумаба у больных с различными фенотипами CAPS отмечается уменьшение уже в течение первых суток следующих проявлений заболевания: лихорадки, повышенной утомляемости, кожной сыпи, артралгии, миалгии, головной боли/мигрени, конъюнктивита, слабости, а также снижение (в течение нескольких дней) продукции маркеров воспаления, включая СРБ и САА, и приводит к нормализации числа лейкоцитов и тромбоцитов (в случае их повышения).

При длительном применении канакинумаба (в течение 48 недель) у пациентов с CAPS полный ответ на терапию, определяемый как сочетание уменьшения (до минимальной степени или полного исчезновения) симптомов аутовоспалительного заболевания и поражений кожи (сыпь по типу крапивницы), и снижения показателей СРБ и САА <10 мг/л, наблюдался в 97 % случаев в течение 7 дней после начала терапии. При применении канакинумаба у больных не отмечалось развитие рецидивов заболевания (в группе больных, получавших лечение плацебо, рецидивы наблюдались в 81 % случаев).

Всасывание

У взрослых пациентов с различными фенотипами CAPS после однократного подкожного введения 150 мг препарата время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) канакинумаба составляет около 7 дней. Средний конечный период полувыведения (T_½) составляет 26 дней. При подкожном введении канакинумаба абсолютная биодоступность — 66 % (популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с CAPS, включая детей в возрасте от 2 лет). Параметры фармакокинетики (AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max (максимальная плазменная концентрация)) повышаются пропорционально дозе в диапазоне от 0,3 до 10 мг/кг при внутривенной инфузии или подкожном введении (в дозе от 150 до 600 мг).

Распределение

Канакинумаб связывается с сывороточным интерлейкином-1β. Объём распределения в равновесном состоянии (V_ss) изменяется в зависимости от массы тела. У пациентов с CAPS V_ss составляет 6,2 л при массе тела 70 кг, у пациентов с сЮИА — 3,2 л при массе тела 33 кг и у пациентов с подагрическим артритом — 7,9 л при массе тела 93 кг. При подкожном введении препарата в течение 6 месяцев в дозе 150 мг каждые 8 недель, в дозе 4 мг/кг каждые 4 недели, 150 мг каждые 12 недель коэффициент кумуляции канакинумаба составляет 1,3; 1,6 и 1,1 соответственно.

Элиминация

Клиренс изменяется в зависимости от массы тела. Для пациентов с CAPS этот показатель составляет 0,17 л/сут при массе тела 70 кг, у пациента с сЮИА — 0,11 л/сут при массе тела 33 кг, у пациента с подагрическим артритом — 0,23 л/сут при массе тела 93 кг. После учёта весовых различий существенная разница в фармакокинетических свойствах канакинумаба у пациентов с подагрическим артритом, различными фенотипами CAPS и сЮИА не была выявлена.

При повторном применении препарата не наблюдается увеличение клиренса или изменение каких-либо других, зависимых от времени, фармакокинетических параметров канакинумаба. При назначении препарата с учётом массы тела, пол и возраст пациентов не оказывают влияние на фармакокинетику препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты в возрасте ≤18 лет

У пациентов в возрасте 4 лет и старше после подкожного однократного введения препарата в дозе 150 мг или 2 мг/кг TC_max канакинумаба составляет 2–7 дней. Конечный T_½ канакинумаба у данной категории больных сходен с таковым у взрослых и составляет от 22,9 до 25,7 дня. Результаты популяционного анализа фармакокинетики канакинумаба у детей в возрасте от 2 до 4 лет сходны с таковыми у пациентов 4 лет и старше. Фармакокинетические характеристики у пациентов с CAPS и сЮИА схожи. При подкожном введении канакинумаба в дозе 4 мг/кг каждые 4 недели у пациентов с сЮИА значения AUC и C_max были аналогичны в возрастной группе от 2 до младше 20 лет.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

Не была выявлена разница в фармакокинетических параметрах, основанных на клиренсе и V_ss, у пациентов старшей возрастной группы и в возрасте менее 65 лет.

Острый подагрический артрит:

• лечение острых приступов подагрического артрита и предупреждение развития новых приступов при невозможности применения нестероидных противовоспалительных средств и/или колхицина и при невозможности проведения терапии повторными курсами глюкокортикостероидов.
• Криопирин-ассоциированный периодический синдром у взрослых и детей в возрасте 4-х лет и старше с массой тела более 15 кг, включая:
• семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейная холодовая крапивница;
• синдром Макл-Уэльса;
• младенческое мультисистемное воспалительное заболевание/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром.

Канакинумаб внесён в список препаратов упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 у взрослых пациентов.*

* См. подробнее Версия 16 (18.08.2021) — Временные методические рекомендации профилактики, диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) — Минздрав России.

Смотрите также код МКБ 10: U07.1 КОВИД-19 (COVID-19), вирус идентифицирован

• Повышенная чувствительность к канакинумабу;
• острые инфекционные заболевания;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• дети младше 2 лет (безопасность и эффективность для указанной категории пациентов изучены недостаточно).

• Пожилой возраст;
• наличие в анамнезе рецидивирующих инфекций или любых состояний, предрасполагающих к развитию инфекции.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения канакинумаба при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

В исследованиях на животных у препарата не была выявлена какая-либо репродуктивная токсичность.

Женщинам следует применять надёжные методы контрацепции во время терапии канакинумабом и в течение 3 месяцев после применения последней дозы препарата.

Применение канакинумаба противопоказано в период беременности за исключением случаев отсутствия альтернатив, по назначению врача и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения канакинумаба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли канакинумаб в грудное молоко.

При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Подкожно.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста, массы тела. Интервал между введениями в зависимости от показаний составляет 8–12 недель.

Подагрический артрит

Подкожно взрослым 150 мг, препарат вводят во время приступа подагрического артрита одномоментно. Чем раньше введение после начала приступа подагрического артрита, тем больше эффективность препарата. Пациентам, которые не ответили на первую инъекцию канакинумаба, повторно вводить препарат не следует. Повторное введение возможно, как минимум, через 12 недель после предыдущей инъекции. Терапия препаратом может быть инициирована и проводится только врачом, имеющим опыт диагностики и лечения пациентов с подагрическим артритом.

Криопирин-ассоциированный периодический синдром

Пациентам с массой тела более 40 кг препарат вводят (подкожно) в дозе 50 мг — 1 инъекция с интервалом 8 недель. Пациентам с массой тела ≥15 кг и ≤40 кг препарат вводят подкожно в дозе из расчёта 2 мг/кг — 1 инъекция с интервалом 8 недель. Препарат вводят подкожно в те участки тела, где выражена подкожно-жировая клетчатка: в живот, переднюю поверхность бёдер, заднебоковую поверхность плеч.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Рекомендованная доза у пациентов с массой тела ≥7,5 кг составляет 4 мг/кг (с увеличением до 300 мг) каждые 4 недели в виде подкожной инъекции.

Применение у пожилых пациентов

Не было выявлено разницы в фармакокинетических параметрах у пациентов старше и моложе 65 лет.

Применение у детей

У пациентов в возрасте старше 4-х лет после подкожного однократного введения препарата в дозе 150 мг или 2 мг/кг время достижения максимальной концентрации препарата в крови составляет 2–7 дней. Период полувыведения канакинумаба у данной категории больных сходен с таковым у взрослых и равен 23 дням.

Подагрический артрит — нет данных по применению канакинумаба для лечения подагрического артрита у детей и подростков ≤18 лет. Опыт применения канакинумаба у детей младше 2-х лет ограничен.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — инфекции, в частности, назофарингиты, синуситы (вирусные), инфекции верхних дыхательных путей, бронхиты, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтериты, панникулиты, пневмонии, фарингиты, инфекции уха.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение/вертиго.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто — боль в спине.

Со стороны системы кроветворения

Часто — тромбоцитопения, лейкопения; нечасто — нейтропения.

Со стороны обмена веществ

Часто — дислипидемия; возможно преходящее повышение концентрации мочевой кислоты.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто — головокружение.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — рвота; нечасто — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; в ряде случаев на фоне терапии препаратом у пациентов с CAPS отмечалось бессимптомное незначительное увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, не сопровождающееся повышением активности печёночных трансаминаз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — повышение уровня билирубина, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT).

Аллергические реакции

Не наблюдалось развития анафилактоидных или анафилактических реакций, однако нельзя исключить риск развития тяжёлых реакций гиперчувствительности, которые могут отмечаться при инъекционном введении препаратов белкового происхождения.

Иммунологические реакции

1 % — у пациентов, получавших канакинумаб по поводу подагрического артрита, выявлялись антитела к канакинумабу; у пациентов с CAPS данные антитела не определялись.

Общие реакции

Нечасто — общая слабость.

Местные реакции

Часто — реакция в месте введения.

О подтверждённых случаях передозировки препаратом не сообщалось. При передозировке следует обеспечить наблюдение за больным с целью выявления возможных нежелательных явлений, а также при необходимости назначить соответствующую симптоматическую терапию.

Специальные исследования по взаимодействию канакинумаба с другими лекарственными препаратами не проводились. Поскольку экспрессия в печени изоферментов системы цитохрома P450 может быть подавлена цитокинами, стимулирующими хроническое воспаление, такими как интерлейкин-1β, то при назначении мощных ингибиторов цитокинов экспрессия в печени изоферментов системы цитохрома P450 может быть нормализована. Это является клинически значимым для препаратов, метаболизирующихся с помощью изоферментов системы цитохрома P450 и имеющих узкий терапевтический индекс, когда доза препарата подбирается индивидуально. При назначении канакинумаба пациентам, принимающим такие препараты, их дозу следует при необходимости корректировать (в зависимости от их клинического эффекта и концентрации действующего вещества в плазме крови).

В клинических исследованиях отмечено безопасное применение канакинумаба с противоподагрическими средствами.

Препарат не рекомендуется назначать одновременно с ингибиторами ФНО и другими блокаторами интерлейкина-1, поскольку их использование на фоне применения канакинумаба повышает риск развития тяжёлых инфекций.

Данные о влиянии вакцинации живыми вакцинами, а также о возможной вторичной передаче инфекции пациентам, получающим лечение препаратом, отсутствуют. Вакцинировать больных, получающих лечение канакинумабом, живыми вакцинами следует только в случае, когда польза от вакцинации превышает возможный риск. Рекомендуется, чтобы иммунизация была проведена (согласно календарю прививок) до начала терапии канакинумабом (включая пневмококковую вакцину и инактивированную вакцину против гриппа). В случае необходимости вакцинацию живыми вакцинами проводят после начала терапии препаратом (по крайней мере через 3 месяца после последней инъекции препарата и за 3 месяца до следующей).

Данные проведённых клинических исследований у взрослых здоровых добровольцев показывают, что однократное введение канакинумаба в дозе 300 мг не влияет на начало выработки антител и персистенцию поствакцинального ответа при вакцинации против гриппа и менингококковой инфекции (гликозилированной белковой вакциной).

Опыт применения канакинумаба у пациентов с CAPS без установленной мутации в NLRP3-гене ограничен.

Нейтропения

На фоне терапии ингибиторами интерлейкина-1, включая канакинумаб, нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ниже 1,5 × 10⁹/л) в основном отмечалась у пациентов с другими заболеваниями, а не различными фенотипами CAPS. До начала лечения препаратом, через 1–2 месяца после начала и периодически во время терапии препаратом необходимо проводить стандартный общеклинический анализ крови с целью выявления нейтропении. У пациентов с нейтропенией лечение канакинумабом следует начинать только после нормализации числа нейтрофилов. При выявлении снижения абсолютного числа нейтрофилов на фоне терапии препаратом следует обеспечить надлежащий контроль состояния пациентов и при необходимости рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом.

Злокачественные новообразования

Имеются сообщения о случаях развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих терапию канакинумабом, однако риск развития злокачественных новообразований на фоне терапии антителами, связывающими интерлейкин-1, неизвестен.

Инфекционные заболевания

Применение канакинумаба может сопровождаться увеличением частоты серьёзных инфекций, поэтому пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью выявления симптомов инфекции во время и после терапии препаратом. Лечение канакинумабом не следует начинать или продолжать у пациентов с активной инфекцией. При применении канакинумаба отмечались единичные случаи оппортунистических инфекций (в том числе аспергиллёз, атипичные инфекционные заболевания микобактериальной этиологии, опоясывающий лишай). Невозможно исключить причинно-следственную связь между данными явлениями и применением препарата. При применении препарата приблизительно у 12 % пациентов с различными фенотипами CAPS наблюдались положительные результаты туберкулиновой пробы без каких-либо признаков туберкулёзной инфекции (латентной или активной). Нет данных об увеличении риска реактивации туберкулёзной инфекции при лечении моноклональными антителами к интерлейкину-1. Перед применением канакинумаба необходимо провести обследование всех пациентов с целью выявления активной или латентной туберкулёзной инфекции, включая сбор анамнеза и проведение соответствующих скрининговых тестов, например туберкулиновой пробы, тестов IGRA (Interferon-Gamma-Release-Assay) или рентгенологического исследования грудной клетки. Во время лечения препаратом следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью выявления туберкулёзной инфекции. Рекомендовано информировать пациентов о необходимости обращаться к врачу при появлении следующих симптомов на фоне и после терапии канакинумабом: длительно сохраняющийся кашель, потеря веса, субфебрильная температура. В случае конверсии туберкулинового теста из негативного в позитивный, особенно у пациентов высокого риска, необходимо провести альтернативные скрининговые тесты. При выявлении туберкулёзной инфекции лечение канакинумабом не следует начинать или продолжать.

Синдром активации макрофагов у пациентов с сЮИА

Синдром активации макрофагов — известное жизнеугрожающее состояние, которое может развиваться у пациентов с ревматическими заболеваниями, в частности у пациентов с сЮИА и требовать интенсивной терапии. Врачам следует внимательно относиться к симптомам инфекции или ухудшению течения сЮИА, известными как пусковой механизм для синдрома активации макрофагов. Данные клинических исследований указывают на то, что канакинумаб, по всей вероятности, не увеличивает риск развития синдрома активации макрофагов у пациентов с сЮИА, однако не позволяют сделать окончательные выводы.

Пациентам, у которых на фоне применения канакинумаба возникает вертиго, следует воздержаться от управления транспортными средствами или механизмами до полного исчезновения данного нежелательного явления.

• АТХ

  L04AC08

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  D84.9 Иммунодефицит неуточнённый

  E85.0 Наследственный семейный амилоидоз без невропатии

  L50.2 Крапивница, вызванная воздействием низкой или высокой температуры

  L50.8 Другая крапивница

  M08 Юношеский [ювенильный] артрит

  M10 Подагра

  U07.1 КОВИД-19 (COVID-19), вирус идентифицирован

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)