Гласдегиб

Гласдегиб (глаздегиб) — низкомолекулярный ингибитор пути Hedgehog. Гласдегиб связывается с трансмембранным белком с Smoothened (SMO), участвующим в передаче сигнала Hedgehog и ингибирует его.

C_max гласдегиба составляет 1252 нг/мл (CV = 44 %), а AUC_tau составляет 17210 нг × ч/мл (CV = 54 %).

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность гласдегиба составляет 77 %. После приёма 100 мг 1 раз в день T_max гласдегиба варьировался от 1,3 до 1,8 часа.

Высококалорийная и жирная пища снижает AUC_inf гласдегиба на 16 %, C_max на 31 %.

Распределение

Выведение

Период полувыведения (T_½) гласдегиба составляет 17,4 часа, а видимый клиренс 6,45 л/ч.

Биотрансформация

Гласдегиб главным образом метаболизируется с участием CYP3A4, с незначительным вкладом CYP2C8 и UGT1A9.

Экскреция

После однократного перорального приёма 100 мг гласдегиба, меченного радиоактивным изотопом, 49 % (17 % без изменений) введённой дозы выводилось с мочой, а 42 % (20 % без изменений) вводимой дозы выводилось с калом.

Лечение пациентов старше 75 лет с острым миелоидным лейкозом в комбинации с низкодозным цитарабином, которым противопоказана интенсивная химиотерапия.

Беременность, лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения гласдегиба при беременности у человека не проведено.

Гласдегиб обладает эмибрио-фетальной токсичностью, может вызывать гибель эмбриона и плода, а также серьёзные врождённые дефекты.

Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности, тератогенности и эмбриофетальной летальности. В исследованиях на животных при дозах, меньших, чем эквивалентная доза для человека, гласдегиб вызывал пороки развития черепно-лицевой области, деформацию конечностей, туловища, хвоста, головы, расширение головного мозга, неправильное расположение глаз, недоразвитость языка, отсутствие нёба, зубов и внутренних органов, выявлено возникновение диафрагмальной грыжи, отёков, пороков сердца, аномалий рёбер и позвонков, деформирование или отсутствие структур в аппендикулярном скелете.

Женщинам рекомендуется пройти тестирование на беременность перед началом лечения. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение не менее 30 дней после приёма последней дозы гласдегиба.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего гласдегиб, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода. Если гласдегиб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение гласдегиба у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения гласдегиба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли гласдегиб в человеческое грудное молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Гласдегиб противопоказан при кормлении грудью и в течение не менее 30 дней после приёма последней дозы.

100 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 28 дней. При отсутствии неприемлемой токсичности или потери контроля заболевания с 1 по 10 дня каждого 28-дневного цикла назначается цитарабин по 20 мг подкожно два раза в день.

Для пациентов без неприемлемой токсичности назначают не менее 6 циклов терапии гласдегибом.

Наиболее частыми (≥5 %) серьёзными побочными реакциями у пациентов, получавших гласдегиб в комбинации с низкодозным цитарабином были фебрильная нейтропения (29 %), пневмония (23 %), кровотечение (12 %), анемия (7 %) и сепсис (7 %).

Влияние сильных ингибиторов CYP3A4 на гласдегиб

Совместное введение кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) с гласдегибом повышало AUC_inf гласдегиба в 2,4 раза и C_max в 1,4 раза.

Влияние сильных индукторов CYP3A4 на гласдегиб

Совместное введение рифампицина (сильного индуктора CYP3A4) с гласдегибом снижало AUC_inf гласдегиба на 70 % и C_max на 35 %.

Пролонгация интервала QTc

У пациентов, получающих гласдегиб, могут наблюдаться удлинение QTc и желудочковые аритмии, включая желудочковую фибрилляцию и желудочковую тахикардию. Из 98 пациентов, получавших гласдегиб 100 мг в комбинации с низкими дозами цитарабина в клиническом исследовании у 5 % пациентов наблюдался интервал QTc ≥500 мс, а у 4 % пациентов наблюдалось увеличение QTc по сравнению с исходным ≥60 мс.

• АТХ

  L01XX63, L01XJ03

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)