Флувастатин

Флувастатин — cинтетический гиполипидемический препарат, оказывает гипохолестеринемическое действие. Является конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, превращающей ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стеролов, в частности холестерина. Осуществляет своё основное действие в печени, представляет собой рацемат 2 эритроэнантиомеров, один из которых обладает фармакологической активностью. Подавление синтеза холестерина уменьшает его концентрацию в клетках печени, что стимулирует образование рецепторов к ЛПНП и тем самым увеличивает захват циркулирующих частиц ЛПНП гепатоцитами. Конечным результатом действия является снижение в плазме общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина B и ТГ, а также повышение холестерина ЛПВП. Не обладает мутагенным эффектом. Эффект отмечается через 2 недели, достигает максимальной выраженности в пределах 4 недель от начала лечения и сохраняется на протяжении всей терапии. Эффективен при назначении в качестве монотерапии. У пациентов с ишемической болезнью сердца с сопутствующей гиперхолестеринемией (Хс-ЛПНП 115–190 мг/дл) применение флувастатина в дозе 40 мг/сут в течение 2,5 лет приводит к замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза. В настоящее время нет данных о применении флувастатина у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Максимальная плазменная концентрация (C_max), AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»), период полувыведения (T_½) флувастатина зависят от лекарственной формы, времени приёма пищи, содержания жиров в пище, длительности приёма препарата и индивидуальных особенностей метаболизма.

Всасывание

Абсорбция — быстрая и полная (более 90 %), приём пищи снижает её скорость. После приёма внутрь таблеток ретард всасывание флувастатина происходит на 60 % медленнее, при этом среднее время удержания препарата в плазме возрастает примерно на 4 часа. Биодоступность — 19–29 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 0,5–0,7 часа.

Распределение

Объём распределения (V_d)— 330 л. Связь с белками плазмы — более 98 %. Проникает в молоко в значительных количествах (соотношение концентрации препарата в молоке по отношению к концентрации в плазме составляет 2:1).

Биотрансформация

Метаболизируется в печени (в процессе бета-окисления, N-дезалкилирования, гидроксилирования и конъюгации с глюкуроновой кислотой), подвергается интенсивному метаболизму при «первом прохождении» через печень до поступления в системный кровоток. Пути метаболизма флувастатина не связаны с цитохромом P450, и метаболизм практически не изменяется под действием лекарственных препаратов, влияющих на систему цитохрома P450. Основные компоненты, циркулирующие в крови: флувастатин и фармакологически неактивный метаболит — N-дезизопропил-пропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты обладают фармакологической активностью, но в системный кровоток они не поступают.

Выведение

Существует вероятность кумуляции препарата у больных с печёночной недостаточностью. Выводится в виде метаболитов через желчные пути — 93 %, с мочой — 6 %, в неизменённом виде — 2 %. Плазменный клиренс составляет 1 800 + 800 мл/мин. После однократного приёма внутрь 40 мг T_½ в конечной фазе составляет 2,3 + 0,9 часа. После однократного приёма ретардной формы — 80 мг натощак T_½ — 7 + 3,8 часа. Концентрация в плазме не зависит от пола или возраста больного, вместе с тем выявлен более выраженный эффект у женщин и пациентов пожилого возраста.

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная, типы тип IIa, IIb и смешанный по классификации Фредериксона) — при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском развития коронарного атеросклероза, комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, не поддающаяся коррекции специальной диетой и физической нагрузкой, коронарный атеросклероз на фоне ишемической болезни сердца.

Гиперчувствительность, «острые» заболевания печени, повышение активности «печёночных» трансаминаз, беременность, период лактации; применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надёжными методами контрацепции, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Заболевания печени, хронический алкоголизм, диффузные миалгии, эпилепсия, почечная недостаточность.

Применение при беременности

Флувастатин противопоказан к применению при беременности.

Женщинам детородного возраста в период терапии флувастатином необходимо применять надёжные методы контрацепции. Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и, если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, терапию необходимо прекратить, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, вероятно, других биологически активных веществ — производных холестерина, при назначении этих препаратов беременным женщинам они могут нанести вред плоду.

Применение в период грудного вскармливания

Противопоказано при кормлении грудью (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

Хорошо контролируемые исследования в отношении применения у детей отсутствуют.

Средняя доза — внутрь по 20–40 мг 1 раз в сутки обычно вечером.

Частота встречаемости побочных эффектов: возникающие часто — более 10 %, нечасто — 1–10 %, редко — от 0,001–1 %, очень редко — менее 0,001 %.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — диспепсия, тошнота, абдоминальная боль; очень редко — гепатит.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, бессонница; нечасто — парестезии, гипестезия, дизестезия.

Аллергические реакции

Редко — сыпь, крапивница; очень редко — экзема, дерматит, буллезная экзантема, ангионевротический отёк, волчаночноподобный синдром.

Со стороны органов кроветворения

Очень редко — тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Редко — миалгия, мышечная слабость, миопатия; очень редко — миозит, рабдомиолиз.

Лабораторные показатели

Повышение активности «печёночных» трансаминаз в 3 раза и более (1–2 %), КФК более чем в 5 раз (0,3–1 %).

LD₅₀ (полулетальная доза, средняя доза вещества, вызывающая гибель половины членов испытуемой группы) при пероральном приёме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтёрам в максимальной разовой дозе 80 мг (в форме капсул), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 мг за 2 недели. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на желудочно-кишечный тракт и повышение в плазме уровней трансаминаз (АСТ, АЛТ).

Лечение

Симптоматическая терапия, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. В настоящее время неизвестно, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

Существенных различий в гиполипидемическом действии флувастатина при назначении во время вечернего приёма пищи или через 4 часа после него не наблюдалось. Флувастатин не взаимодействует с грейпфрутовым соком (равно как и с лекарственными средствами, являющимися субстратами для изофермента CYP3A4).

Колестирамин и колестипол снижают биодоступность.

Во избежание снижения всасывания флувастатина его следует назначать не ранее 4 часов после приёма секвестрантов желчных кислот (например, колестирамина).

При одновременном назначении флувастатина с безафибратом, гемфиброзилом, ципрофибратом или никотиновой кислотой каких-либо клинически значимых изменений биодоступности этих препаратов не отмечено.

Одновременное назначение с ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A4 (итраконазол и эритромицин) оказывает очень незначительное влияние на биодоступность флувастатина (поскольку CYP3A4 не играет сколько-нибудь существенной роли в метаболизме флувастатина, можно ожидать, что и другие ингибиторы этого изофермента — кетоконазол, циклоспорин не будут оказывать влияния на его кинетику).

Циметидин, ранитидин или омепразол клинически незначино увеличивают биодоступность флувастатина.

Рифампицин снижает биодоступность флувастатина примерно на 50 % (в настоящее время нет убедительных клинических свидетельств изменения активности флувастатина при его назначении больным, получающим длительное лечение рифампицином, тем не менее для достижения необходимого эффекта может потребоваться соответствующая коррекция его дозы). Значительно снижает C_max рифампицина на 59 %, AUC — на 51 %, увеличивает его плазменный клиренс на 95 %.

У больных, получавших стабильные поддерживающие дозы циклоспорина, не отмечено клинически значимого повышения биодоступности флувастатина, назначаемого в суточной дозе до 40 мг. Флувастатин в свою очередь не оказывает влияния на концентрацию циклоспорина в крови.

Изменения фармакокинетики фенитоина при одновременном назначении флувастатина невелики и клинически незначимы, при использовании комбинации проводят мониторирование концентраций фенитоина в плазме, изменять дозу флувастатина не требуется.

У больных сахарным диабетом 2 типа, получающих лечение производными сульфонилмочевины (глибенкламид, толбутамид), присоединение к терапии флувастатина не приводит к клинически значимым изменениям концентрации глюкозы в крови.

Может вызвать повышение концентрации дигоксина, однако при одновременном применении не отмечено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с пропранололом, дигоксином или лозартаном.

В комбинации с варфарином и другими производными кумарина возрастает риск кровотечения и/или увеличения протромбинового времени (рекомендуется контролировать протромбиновое время в начале назначения флувастатина, при изменении дозы или его отмене).

Перед началом лечения и периодически в процессе лечения рекомендуется проводить функциональные «печёночные» тесты. Если активность АСТ или АЛТ в 3 раза превышает ВГН и стойко сохраняется в пределах этого значения, лечение следует прекратить.

У больных, принимаюших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, описаны случаи развития миопатии, включая миозит и рабдомиолиз. Миопатию можно заподозрить у больных с необъяснимой диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и значительным повышением концентрации КФК, превышающей верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. Больным необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о любых мышечных болях, болезненности или слабости мышц, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры тела. При выраженном повышении концентрации КФК, диагностированной миопатии или подозрении на миопатию лечение флувастатином должно быть немедленно прекращено.

В настоящее время нет данных о применении флувастатина у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

У больных с нарушениями функции почек любой степени тяжести и у пожилых больных нет необходимости проводить коррекцию дозы.

Эксперименты на крысах и кроликах не выявили тератогенного эффекта у флувастатина. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, вероятно, другие биологически активных веществ — производных холестерина, при назначении этих лекарственных средств беременным женщинам они могут нанести вред плоду (если на фоне лечения препаратом этой фармакологической группы наступает беременность, лечение следует прекратить). Следует иметь в виду, что при применении матерями в I триместре беременности ловастатина (ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы) с декстроамфетамином известны случаи рождения детей с деформацией костей, трахео-эзофагеальным свищом, атрезией ануса.

В экспериментах на животных выявлено канцерогенное влияние препарата на желудок и щитовидную железу.

Следует иметь в виду, что одновременное назначение ловастатина (игибитора ГМГ-КоА-редуктазы) с циклоспорином, противогрибковыми средствами, фибратами (в том числе гемфиброзилом), высокими дозами никотиновой кислоты, иммунодепрессантами, макролидами повышает риск развития рабдомиолиза и острой почечной недостаточности, хотя значимых фармакодинамических эффектов при взаимодействии флувастатина с этими препаратами не зарегистрировано.

Опыт применения флувастатина у лиц моложе 18 лет отсутствует, его нельзя рекомендовать для лечения больных этой группы.

• АТХ

  C10AA04

• Фармакологическая группа

  Статины

• Коды МКБ 10

  E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

  E78.2 Смешанная гиперлипидемия

  I25.1 Атеросклеротическая болезнь сердца

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)