Дутастерид + Тамсулозин

Комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен наличием двух компонентов с взаимодополняющими механизмами действия, способствующих устранению симптомов у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы: двойного ингибитора 5α-редуктазы — дутастерида и блокатора α1_a-адренорецепторов — тамсулозина.

Дутастерид

Подавляет активность изоферментов 5-α-редуктазы 1-го и 2-го типа, под действием которых происходит превращение тестостерона в дигидротестостерон — основной андроген, ответственный за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Тамсулозин

Ингибирует α1_a-адренорецепторы в гладких мышцах стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75 % α1-адренорецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1_a.

Фармакодинамические эффекты комбинации дутастерида и тамсулозина не изучались, однако не ожидается, что эффекты комбинированного лечения будут отличаться от эффектов дутастерида и тамсулозина, принимаемых по отдельности.

Дутастерид

Снижает уровень дигидротестостерона, уменьшает размер предстательной железы, устраняет симптомы заболеваний нижних мочевыводящих путей и увеличивает скорость мочеиспускания, а также снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентрации дигидротестостерона является дозозависимым и наблюдается в течение 1–2 недель после начала лечения. Через 1 и 2 недели приёма дутастерида в дозе 0,5 мг/сут средние значения концентраций дигидротестостерона в сыворотке крови снижались на 85 и 90 % соответственно.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сут, среднее снижение уровня дигидротестостерона составило 94 % через 1 год и 93 % через 2 года, среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19 % как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5-α-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.

Тамсулозин

Избирательно и конкурентно блокирует α1_a-адренорецепторы гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры.

Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания путём уменьшения тонуса гладких мышц предстательной железы и уретры и, следовательно, снижает обструкцию и симптомы раздражения, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Тамсулозин также устраняет комплекс симптомов накопления и опорожнения, в развитии которых значительную роль играет гиперактивность детрузора. Альфа₁-адреноблокаторы могут понижать артериальное давление путём уменьшения периферического сопротивления.

Продемонстрирована биоэквивалентность между применением комбинации дутастерида и тамсулозина и одновременным приёмом дутастерида и тамсулозина по отдельности.

Было проведено исследование биоэквивалентности у пациентов натощак и после еды. При этом наблюдалось снижение C_max тамсулозина в сыворотке крови на 30 % после еды по сравнению с приёмом комбинации дутастерида и тамсулозина натощак. Приём пищи не оказывал влияние на AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») тамсулозина.

Дутастерид

Абсорбция

После приёма одной дозы дутастерида (0,5 мг) C_max в сыворотке крови достигается в течение 1–3 часов. Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60 % по отношению к 2-х часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приёма пищи.

Распределение

Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приёма дутастерида, свидетельствуют о большом объёме его распределения (V_d 300–500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>99,5 %). При ежедневном приёме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % от C_ss через 1 месяц и примерно 90 % от C_ss — через 3 месяца. C_ss дутастерида в сыворотке крови, равная примерно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев однократного ежедневного приёма 0,5 мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, C_ss дутастерида также достигается через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрация дутастерида в сперме составляла в среднем 3,4 нг/мл (0,4–14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает примерно 11,5 % дутастерида.

Метаболизм

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома P450 человека до двух небольших моногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 этой системы.

После достижения стабильной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживали неизменённый дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид).

Элиминация

В организме человека дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приёма внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг от 1 до 15,4 % (в среднем 5,4 %) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизменённом виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39, 21, 7 и 7 % соответственно, и 6 второстепенных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5 %).

Через почки у человека экскретируются только следовые количества неизменённого дутастерида (менее 0,1 % дозы).

При низкой концентрации в сыворотке крови (<3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми, так и независимыми от концентрации. При приёме разовой дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким периодом полувыведения от 3 до 9 дней.

При концентрации в сыворотке более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0,35 до 0,58 л/ч), в основном линейно, с периодом полувыведения от 3 до 5 недель. При приёме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3–5 недель и после повторного приёма дозы 0,5 мг/сут доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) до 4–6 месяцев после прекращения его приёма.

Тамсулозин

Абсорбция

Всасывается в кишечнике и обладает почти 100 % биодоступностью. Тамсулозин характеризуется линейной фармакокинетикой после однократного и многократного приёма с достижением стабильных концентраций на 5-е сутки при приёме 1 раз в сутки. Всасывание тамсулозина замедляется после приёма пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозин ежедневно примерно через 30 минут после одного и того же приёма пищи.

Распределение

Большей частью связывается с белками плазмы крови человека (94–99 %), преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином (связь носит линейный характер в широком диапазоне концентраций 20–600 нг/мл).

Метаболизм

У человека не наблюдалось энантиомерной биоконверсии тамсулозина от R(-) изомера к S(+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450 человека в печени и менее 10 % введённой дозы выводится в неизменённом виде почками. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не определён. Результаты, полученные in vitro, показывают, что изоферменты CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, также отмечено небольшое участие других изоферментов цитохрома P450. Угнетение активности ферментов печени, участвующих в метаболизме тамсулозина, может привести к увеличению его экспозиции. Метаболиты тамсулозина подвергаются конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.

Элиминация

Около 10 % тамсулозина выделяется в неизменённом виде почками. Период полувыведения тамсулозина составляет 5–7 часов.

Особые группы пациентов

Не проводилось фармакокинетических исследований применения комбинации дутастерида и тамсулозина у особых групп пациентов. Приведённые ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после приёма одной дозы (5 мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было статистически значимых различий по таким фармакокинетическим параметрам, как AUC и C_max. Не было обнаружено также статистически значимых различий по значениям периода полувыведения дутастерида между возрастными группами мужчин 50–69 лет и старше 70 лет, в которые входит большинство мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Между различными возрастными группами не было значимых отличий в степени снижения уровня дигидротестостерона. Эти результаты демонстрируют отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Тамсулозин

Перекрёстное исследование со сравнением AUC и периода полувыведения показало, что фармакокинетическое распределение тамсулозина может быть несколько более длительным у мужчин пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами-мужчинами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α₁-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40 % у мужчин в возрасте 55–75 лет по сравнению с мужчинами в возрасте 20–32 лет.

Нарушение функции почек

Дутастерид

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0,1 % C_ss дутастерида (при применении дутастерида 0,5 мг 1 раз в сутки) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у 6 добровольцев с лёгкой и средней (клиренс креатинина больше или равен 30 и <70 мл/мин/1,73 м²) или средней и тяжёлой (клиренс креатинина больше или равен 10 и <30 мл/мин/1,73 м²) степенью нарушения функции почек и 6 здоровых добровольцев (клиренс креатинина >90 мл/мин/1,73 м²). В то время как наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате нарушения связывания с альфа1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы тамсулозина не требуется. Пациенты с терминальной стадией заболевания почек (Clкреатинина <10 мл/мин/1,73 м²) не исследовались.

Нарушение функции печени

Дутастерид

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется в печени, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть повышена.

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у 8 добровольцев со средней степенью нарушения функции печени (классы A и B по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых добровольцев. В то время как в результате нарушения связывания с альфа1-кислым гликопротеином наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови, несвязанная (активная) концентрация тамсулозина существенно не менялась, отмечалось только умеренное (32%) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина. Следовательно, у пациентов со средней степенью нарушения функции печени коррекции дозы тамсулозина не требуется. Пациенты с тяжёлой степенью нарушения функции печени не исследовались.

Лечение и профилактика прогрессирования доброкачественной гиперплазией предстательной железы посредством уменьшения её размеров, устранения симптомов, увеличения скорости мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

• Повышенная чувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5-α-редуктазы или тамсулозину;
• ортостатическая гипотензия (в том числе в анамнезе);
• выраженная печёночная недостаточность;
• возраст до 18 лет;
• применение препарата противопоказано женщинам и детям.

• Хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина <10 мл/мин);
• артериальная гипотензия;
• запланированная операция по поводу катаракты;
• при совместном применении с сильными или умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол и др.).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации дутастерид + тамсулозин при беременности не проведено.

Дутастерид

Исследования на животных выявили неблагоприятное воздействие на плод, включая торможение нормального развития наружных половых органов и феминизацию гениталий у самцов.

Дутастерид противопоказан к применению у женщин. Абсорбируется с кожного покрова. Несёт риск развития аномалий для плодов мужского пола, поэтому беременные или женщины репродуктивного возраста не должны касаться капсул с препаратом. Подавление уровня дигидротестостерона может вызывать торможение развития наружных половых органов у плода мужского пола.

Пациенты не должны сдавать кровь до по крайней мере 6 месяцев после применения последней дозы дутастерида, чтобы предотвратить приём этого препарата через переливание крови беременным женщинам.

Тамсулозин

Назначение тамсулозина беременным самкам крыс и кроликов в дозах выше терапевтических не показало никаких признаков повреждения плода.

Дутастерид + Тамсулозин

Применение у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации дутастерид + тамсулозин в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли дутастерид или тамсулозина в грудное молоко.

Применение комбинации дутастерид + тамсулозин в период кормления грудью противопоказано.

Фертильность

Не проводилось исследований о степени влияния комбинации дутастерид + тамсулозин на фертильность. Приведённые ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Дутастерид

Влияние приёма дутастерида в дозе 0,5 мг/сут на характеристики спермы оценивалось у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет в течение 52 недель лечения и 24 недель наблюдения после завершения лечения. Через 52 недели среднее отклонение от исходных значений общего количества сперматозоидов, объёма спермы и подвижности сперматозоидов в группе дутастерида составляло 23, 26 и 18 % соответственно с корреткировкой на отклонения в группе плацебо. Концентрация и морфология сперматозоидов не изменялись. После 24 недель наблюдения среднее отклонение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида было на 23 % ниже исходного. В то время как средние значения всех параметров спермы во всех временных точках оставались в пределах нормальных значений и не соответствовали заранее определённым критериям для клинически значимых изменений (30 %), у 2 пациентов в группе дутастерида количество сперматозоидов через 52 недели уменьшилось более чем на 90 % от исходных значений с частичным восстановлением через 24 недели наблюдения. Клиническое значение влияния дутастерида на показатели фертильности спермы у отдельных пациентов неизвестно.

Тамсулозин

Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов и функциональные характеристики спермы не оценивалось.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации и лекарственной формы.

Взрослые мужчины (включая пациентов пожилого возраста)

Рекомендуемая доза — одна капсула внутрь один раз в сутки, спустя приблизительно 30 минут после одного и того же приёма пищи. Капсулы необходимо запивать водой. Капсулы следует принимать целиком, не разжёвывая и не открывая. Контакт содержимого мягкой желатиновой капсулы, содержащей комбинацию дутастерид + тамсулозин, которая содержится внутри твёрдой капсулы, со слизистой оболочкой ротовой полости может вызывать воспалительные явления со стороны слизистой.

Пациенты с нарушением функции почек

В настоящее время нет данных по применению комбинацию дутастерид + тамсулозин у пациентов с нарушениями функции почек, однако при применении препарата коррекция дозы не потребуется.

Пациенты с нарушением функции печени

В настоящее время нет данных по применению препарата у пациентов с нарушениями функции печени.

Клинические исследования комбинации дутастерид + тамсулозин не проводились, тем не менее, информация о применении комбинации доступна в результате клинического исследования CombAT (сравнение приёма дутастерида 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки в течение четырёх лет в комбинации или в качестве монотерапии).

Также представлена информация о профилях побочных реакций на отдельные компоненты (дутастерид и тамсулозин).

Применение комбинации дутастерида и тамсулозина

Следующие нежелательные реакции, оценённые исследователями (с кумулятивной частотой >1 %), были зарегистрированы в ходе исследования CombAT: эректильная дисфункция, нарушение (снижение) либидо, нарушение эякуляции, нарушения со стороны грудных желёз (включая болезненность и увеличение), головокружение.

В 3 плацебо-контролируемых исследованиях III фазы, оцениваемые исследователями нежелательные реакции после первого и после второго года монотерапии дутастеридом были сходны по типу и частоте с теми, которые наблюдались у пациентов, получавших дутастерид в качестве монотерапии в исследовании CombAT. Изменений в профиле нежелательных реакций в течение следующей 2-х летней открытой фазы исследования не наблюдалось.

Данные пострегистрационных наблюдений

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с классификацией систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1 000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения, основываясь на частоте сообщений о нежелательных реакциях, а не на их истинной частоте.

Со стороны иммунной системы

Очень редко — аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализированный отёк и ангионевротический отёк).

Со стороны психики

Очень редко — ухудшение настроения.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко — алопеция (в первую очередь потеря волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны половых органов и грудной железы

Очень редко — тестикулярная боль, тестикулярный отёк.

Применение тамсулозина в качестве монотерапии

Данные клинических исследований и пострегистрационных наблюдений

Нежелательные реакции и частота встречаемости, указанные ниже, основываются на информации из общедоступных источников. Частые и нечастые нежелательные реакции соответствуют данным из отчётов пострегистрационных наблюдений, а частота встречаемости в целом отражает таковую по сравнению с плацебо. Редкие и очень редкие нежелательные реакции, а также их частота, соответствуют данным из отчётов пострегистрационных наблюдений.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с классификацией систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: часто (>1/100 и <1/10), нечисто (>1/1 000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Со стороны сердца

Нечасто — учащённое сердцебиение.

Со стороны желудочно- кишечного тракта

Нечасто — запор, диарея, рвота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто — астения.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение; редко — обморок.

Со стороны половых органов и грудной железы

Часто — нарушение эякуляции; очень редко — приапизм.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — ринит.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — сыпь, зуд, крапивница; редко — ангионевротический отёк; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны сосудов

Нечасто — постуральная гипотензия.

Во время пострегистрационных наблюдений были выявлены случаи развития интраоперационного синдрома атоничной радужки как варианта синдрома узкого зрачка при операции по поводу катаракты, что было связано с приёмом α1_а-адреноблокаторов, в том числе тамсулозина.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе применения тамсулозина также были зафиксированы следующие нежелательные реакции: фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, одышка, носовое кровотечение, нечёткость зрения, нарушение зрения, мультиформная эритема и эксфолиативный дерматит.

Данные относительно передозировки при приёме комбинации дутастерида и тамсулозина отсутствуют. Приведённые ниже данные отражают информацию об отдельных компонентах.

Дутастерид

При применении дутастерида в дозе до 40 мг/сутки (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых нежелательных реакций не отмечалось. В клинических исследованиях при назначении 5 мг дутастерида в сутки в течение 6 месяцев нежелательных реакций, помимо перечисленных для терапевтической дозы (0,5 мг в сутки), не отмечалось. Специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Тамсулозин

При передозировке тамсулозина возможно развитие острой артериальной гипотензии, в случае которой необходимо проведение симптоматической терапии. Артериальное давление может восстановиться при принятии пациентом горизонтального положения. При отсутствии эффекта можно применить средства, увеличивающие объём циркулирующей крови, и, если необходимо, сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать и, при необходимости, поддерживать функцию почек. Маловероятно, что диализ будет эффективен, так как тамсулозин связан с белками плазмы крови на 94–99 %.

Исследований по изучению взаимодействия комбинации дутастерида и тамсулозина с другими лекарственными препаратами не проводилось. Приведённые ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Дутастерид

Исследования метаболизма in vitro показали, что дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохрома P450 человека. Поэтому в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

По результатам исследовании 2 фазы, при одновременном применении дутастерида с ингибиторами изофермента CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса дутастерида. Вместе с тем, амлодипин, другой блокатор кальциевых каналов, не снижает клиренс дутастерида.

Снижение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови при одновременном применении этого препарата и ингибиторов изофермента CYP3A4, вероятно, является клинически незначимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида (до 10-кратного увеличения рекомендуемой дозы при применении сроком до 6 месяцев), поэтому коррекции дозы не требуется.

In vitro дутастерид не подвергается метаболизму следующими изоферментами системы цитохрома P450 человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и CYP2D6.

Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома P450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.

Исследования in vitro показали, что дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы крови, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид. Лекарственные препараты, участвовавшие в исследованиях по изучению взаимодействия, включают тамсулозин, теразозин, варфарин, дигоксин и холестирамин. При этом клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, β-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, глюкокортикостероидами, диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа и хинолоновыми антибиотиками каких-либо значимых фармакокинетических или фармакодинамических лекарственных взаимодействий не отмечалось.

Тамсулозин

Имеется теоретический риск усиления гипотензивного эффекта при применении тамсулозина совместно с препаратами, способными снижать артериальное давление, включая анестетики, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа и другие α₁-адреноблокаторы. Не следует применять комбинацию дутастерид + тамсулозин в сочетании с другими α₁-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина и кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению концентрации тамсулозина в плазме крови. Одновременное применение тамсулозина и пароксетина (сильный ингибитор изофермента CYP2D6) также повышает концентрацию тамсулозина в плазме крови. Подобное увеличение экспозиции предполагается у пациентов с медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Влияние совместного назначения ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с тамсулозином не были клинически оценены, однако потенциально существует возможность значительного увеличения экспозиции тамсулозина.

Одновременное применение тамсулозина (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые шесть часов в течение шести дней) приводило к уменьшению клиренса и увеличению AUC тамсулозина. Требуется соблюдать осторожность при совместном назначении комбинации дутастерид + тамсулозин и циметидина.

Исчерпывающих исследований межлекарственного взаимодействия между тамсулозином и варфарином не проводилось. Результаты ограниченных in vitro и in vivo исследований не являются окончательными. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении варфарина и тамсулозина.

В трёх исследованиях, в которых тамсулозин (0,4 мг в течение семи дней, затем 0,8 мг в течение следующих семи дней) принимался совместно с атенололом, эналаприлом или нифедипином в течение трёх месяцев, не было выявлено межлекарственного взаимодействия, следовательно, нет необходимости в коррекции дозы при использовании этих препаратов вместе с комбинацией дутастерид + тамсулозин.

Одновременное назначение тамсулозина (0,4 мг/сутки в течение двух дней, затем 0,8 мг/сутки в течение 5–8 дней) и разового внутривенного введения теофиллина (5 мг/кг) не приводило к изменению фармакокинетики теофиллина, следовательно, коррекции дозы не требуется.

Одновременное назначение тамсулозина (0.8 мг/сутки) и разового внутривенного введения фуросемида (20 мг) приводило к снижению концентрации тамсулозина в плазме крови, однако предполагается, что эти изменения являются клинически несущественными и коррекции дозы не требуется.

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с повреждёнными капсулами. В случае контакта с повреждёнными капсулами необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.

Одновременное применение тамсулозина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) или, в меньшей степени, с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин) может увеличивать экспозицию тамсулозина. Поэтому тамсулозин не рекомендуется назначать пациентам, принимающим сильный ингибитор изофермента CYP3A4, и должен назначаться с осторожностью пациентам, принимающим средней силы ингибитор изофермента CYP3A4 (например, эритромицин), сильный или средней силы ингибитор изофермента CYP2D6, комбинацию ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, или пациентам с известным низким уровнем метаболизма CYP2D6.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется в печени и его период полувыведения составляет от 3 до 5 недель, следует с осторожностью назначать комбинацию дутастерид + тамсулозин пациентам с нарушением функции печени.

Сердечная недостаточность при комбинированном применении дутастерида и тамсулозина

В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности (композитного термина отмечавшихся событий, в основном сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и α₁-адреноблокатора, главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В этих двух клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (<1 %) и варьировала между исследованиями. Но в целом расхождений между показателями частоты побочных действий со стороны сердечно-сосудистой системы не отмечалось. Не было установлено причинно-следственной связи между приёмом дутастерида (одного или в комбинации с альфа1-адреноблокатором) и сердечной недостаточностью.

Влияние на выявление простатспецифического антигена и рака предстательной железы

У пациентов с гиперплазией предстательной железы необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и другие методы диагностики рака предстательной железы до начала лечения комбинацией дутастерид + тамсулозин. и периодически повторять их в процессе лечения.

Определение уровня простатспецифического антигена в сыворотке является важным компонентом скрининга, направленного на выявление рака предстательной железы. После 6-месячной терапии дутастеридом средний уровень простатспецифического антигена в сыворотке снижается примерно на 50 %.

Пациентам, принимающим комбинацию дутастерид + тамсулозин., должен быть определён новый базовый уровень простатспецифического антигена после 6 месяцев терапии. После этого рекомендуется регулярное мониторирование уровня простатспецифического антигена. Любое подтверждённое повышение уровня простатспецифического антигена относительно наименьшего его значения при лечении комбинацией дутастерид + тамсулозин. может свидетельствовать или о несоблюдении режима терапии препаратом, или о развитии рака предстательной железы (в частности, рака предстательной железы с высокой степенью дифференцировки по шкале Глисона) и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти уровни простатспецифического антигена остаются в пределах нормальных значений для мужчин, не принимающих ингибиторы 5а-редуктазы. При интерпретации результатов измерений простатспецифического антигена у пациентов, принимающих комбинацию дутастерид + тамсулозин., необходимо использовать для сравнения предыдущие результаты оценки уровня простатспецифического антигена.

Применение комбинации дутастерид + тамсулозин. не влияет на диагностическую ценность уровня простатспецифического антигена как маркера рака предстательной железы после того, как установлен новый базовый уровень простатспецифического антигена. Уровень общего простатспецифического антигена возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида.

Отношение уровня свободного простатспецифического антигена к общему остаётся постоянным на фоне терапии дутастеридом. Если для выявления рака предстательной железы у мужчин, получающих дутастерид, дополнительно используется определение процента содержания свободной фракции простатспецифического антигена, коррекции этой величины не требуется.

Ортостатическая гипотензия

Как и при применении любых α₁-адреноблокаторов, при применении тамсулозина может возникать ортостатическая гипотензия, в редких случаях приводящая к обморокам. Пациенты, начинающие лечение комбинацией дутастерид + тамсулозин, должны быть предупреждены о необходимости сесть или лечь при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение и нарушение чувства равновесия) до тех пор, пока симптомы не пройдут. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении α₁-адреноблокаторов, в том числе тамсулозина, совместно с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа. Альфа₁-адреноблокаторы и ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа являются вазодилататорами и могут приводить к снижению артериального давления. Одновременное использование этих двух классов препаратов может потенциально привести к симптоматической артериальной гипотензии.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Интраоперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вид синдрома маленького зрачка) наблюдался при операциях по поводу катаракты у некоторых пациентов, получавших α₁-адреноблокаторы, включая тамсулозин. ИСАР может привести к повышению риска осложнений во время офтальмологической операции и после неё. При предоперационном обследовании офтальмохирургу следует уточнить у пациента, которому запланирована операция по поводу катаракты, принимает он или принимал он ранее комбинацию дутастерида с тамсулозином для обеспечения адекватных мер в случае развития ИСАР во время операции. Считается правомерной отмена тамсулозина за 1–2 недели до операции по поводу катаракты, однако польза, а также точный период времени отмены терапии перед операцией по поводу катаракты не установлены.

РПЖ и опухоли высокой степени градации

Причинно-следственной связи между приёмом дутастерида и развитием рака предстательной железы высокой степени градации не установлено. Клиническое значение численного дисбаланса неизвестно. Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследования в отношении оценки риска развития РПЖ, включая уровня простатспецифического антигена.

Рак грудной железы у мужчин

При проведении клинических исследований и в пострегистрационном периоде сообщалось о развитии рака грудной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Специалисты должны проинструктировать пациентов о том, что они должны немедленно сообщать о любых изменениях в их грудных железах, таких как уплотнения в железе или выделения из соска. Не ясно, существует ли причинно-следственная связь между возникновением рака грудной железы у мужчин и долгосрочным использованием дутастерида.

Пациенты не должны сдавать кровь до по крайней мере 6 месяцев после применения последней дозы дутастерида, чтобы предотвратить приём этого препарата через переливание крови детям и беременным женщинам.

Исследований, изучавших влияние комбинации дутастерид + тамсулозин на способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, не проводилось. Следует информировать пациентов о возможности возникновения симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение, при применении комбинации дутастерид + тамсулозин.

• АТХ

  G04CA52

• Фармакологическая группа

  Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики в комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  N40 Гиперплазия предстательной железы

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)