Диеногест

Диеногест обладает антиандрогенным и прогестагенным действием.

Диеногест — производное нортестостерона, проявляет антиандрогенную активность, составляющей примерно одну треть от активности ципротерона ацетата. Благодаря особой химической структуре обеспечивается спектр фармакологического действия, сочетающий наиболее важные преимущества 19-нор-прогестагенов и производных прогестерона. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь 10 % относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает существенной минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз путём подавления трофических эффектов эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме.

При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов. Дополнительные свойства диеногеста, такие как иммунологический и антиангиогенный эффекты, как представляется, способствуют его подавляющему воздействию на пролиферацию клеток.

Не отмечено снижения минеральной плотности костной ткани, а также существенного влияния диеногеста на стандартные лабораторные параметры, включая общие и биохимические показатели крови, печёночные ферменты, липиды и HbA1C. Диеногест умеренно снижает выработку эстрогенов в яичниках.

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на существование специфического риска для человека. Однако следует учитывать, что половые гормоны способны стимулировать рост ряда гормонозависимых тканей и опухолей.

Всасывание

После перорального приёма диеногест быстро и практически полностью всасывается. Максимальная плазменная концентрация (C_max), составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1,5 часа после разового перорального приёма. Биодоступность составляет около 91 %. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью.

Распределение

Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается глобулином, связывающим половые гормоны, а также с кортикостероидсвязывающим глобулином. 10 % от общей концентрации вещества в сыворотке крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90 % неспецифически связано с альбумином. Кажущийся объём распределения (V_d/F) диеногеста составляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путём гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизменённый диеногест. Скорость метаболического клиренса из сыворотки крови составляет 64 мл/мин.

Элиминация

Концентрация диеногеста в сыворотке крови снижается двухфазно. Период полувыведения в терминальной фазе составляет приблизительно 9–10 часов. После приёма внутрь в дозе 0,1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, которые выделяются через почки и кишечник в соотношении примерно 3:1. Период полувыведения метаболитов при их экскреции почками составляет 14 часов. После перорального приёма приблизительно 86 % полученной дозы выводится в течение 6 дней, причём основная часть выводится за первые 24 часа, преимущественно почками.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня глобулина, связывающего половые гормоны. Концентрация диеногеста в сыворотке крови после ежедневного приёма возрастает примерно в 1,24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приёма. Фармакокинетика диеногеста после многократного приёма может быть спрогнозирована на основе фармакокинетики после разового приёма.

Эндометриоз.

• Повышенная чувствительность к диеногесту;
• острый тромбофлебит, венозные тромбоэмболии в настоящее время;
• заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в том числе ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака) в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• тяжёлые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (при отсутствии нормализации функциональных проб печени);
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные опухоли, в том числе рак молочной железы;
• кровотечения из влагалища неясного генеза;
• холестатическая желтуха беременных в анамнезе;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 12 лет (до наступления менархе).

• Депрессия в анамнезе;
• внематочная беременность в анамнезе;
• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность;
• мигрень с аурой;
• сахарный диабет без сосудистых осложнений;
• гиперлипидемия;
• тромбофлебит глубоких вен в анамнезе;
• венозные тромбоэмболии в анамнезе.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения диеногеста при беременности не проведено.

В исследованиях на животных репродуктивной токсичности, генотоксичности и канцерогенности при применении препарата не выявлено.

Применение диеногеста во время беременности противопоказано в связи с отсутствием необходимости лечения эндометриоза в период беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения диеногеста в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли диеногест в человеческое материнское молоко. Эксперименты показали выделение диеногеста в молоко лактирующих животных.

При необходимости применения следует отказаться от кормления грудью.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации, схемы терапии и лекарственной формы.

Со стороны половой системы

Часто — дискомфорт в молочных железах (включая увеличение молочных желёз и боли в молочных железах), киста яичника (включая геморрагическую кисту), приливы жара, маточные кровотечения/ кровотечения из влагалища (включая мажущие выделения, метроррагии, меноррагии, нерегулярные кровотечения), аменорея; нечасто — кандидоз влагалища, сухость в вульвовагинальной области (включая сухость слизистых), выделения из половых органов (включая выделения из влагалища), боли в тазовой области, атрофический вульвовагинит, фиброзно-кистозная мастопатия, уплотнение молочных желёз.

Со стороны обмена веществ

Часто — увеличение массы тела; нечасто — снижение массы тела, повышение аппетита.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, мигрень, сниженное настроение, нарушение сна (включая бессонницу), нервозность, потеря либидо, изменение настроения; нечасто — дисбаланс периферической нервной системы, нарушение внимания, тревожность, депрессия, колебания настроения.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота, боли в области живота (включая боли внизу живота и боли в эпигастрии), метеоризм, ощущение распирания живота, рвота; нечасто — диарея, запор, дискомфорт в области живота, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, гингивит.

Со стороны кожных покровов

Часто — акне, алопеция; нечасто — сухость кожи, гипергидроз, зуд, аномалии роста волос, в том числе гирсутизм и гипертрихоз, онихоклазия, перхоть, дерматит, реакции фоточувствительности, нарушение пигментации.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто — боли в спине; нечасто — боли в костях, мышечные спазмы, боли в конечностях, ощущение тяжести в конечностях.

Со стороны органов чувств

Нечасто — ощущение сухости глаз, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — неуточнённое нарушение кровообращения, сердцебиение, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто — одышка.

Со стороны системы кроветворения

Нечасто — анемия.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто — инфекция мочевых путей (включая цистит).

Прочие

Часто — астеническое состояние (включая утомляемость, астению и недомогание), раздражительность; нечасто — отёк (включая отёк лица).

Симптомы передозировки диеногестом

Тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения или метроррагия.

Лечение передозировки диеногестом

Специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат диеногест

Гестагены, в том числе диеногест, метаболизируются преимущественно с участием изоферментов системы цитохрома P4503A4 (CYP3A4), расположенной как в слизистой кишечника, так и в печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм гестагенных препаратов.

Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта диеногеста, а также вызывать побочные реакции, например изменение характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и вызывать побочные реакции.

Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности путём индукции ферментов) — фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, а также возможно окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный

Индукция ферментов, как правило, отмечается через несколько дней после начала терапии, максимальная индукция отмечается в течение нескольких недель и затем может сохраняться в течение 4 недели после прекращения терапии.

Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном применении рифампицина с таблетками, содержащими эстрадиола валерат/диеногест, отмечалось существенное снижение C_ss и системной экспозиции диеногеста.

Системная экспозиция диеногеста при C_ss, определяемая по величине AUC_0–24, была снижена на 83 %.

Вещества с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов

При совместном применении с половыми гормонами многие препараты для лечения ВИЧ и гепатита C и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут увеличить или снизить концентрации прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут быть клинически значимыми.

Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)

Диеногест является субстратом цитохрома P450 (CYP) 3A4. Высокоактивные ингибиторы и ингибиторы CYP3A4 с умеренной активностью, например азольные фунгициды (итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут привести к увеличению концентрации гестагена в плазме крови.

В одном исследовании, в процессе которого изучался эффект ингибиторов CYP3A4(кетоконазол, эритромицин), концентрации эстрадиола валерата и диеногеста в плазме крови при C_ss были повышены. В случае одновременного применении с мощным ингибитором кетоконазолом величина AUC_0–24 при C_ss у диеногеста возросла в 2,86 раза. При одновременном применении с умеренным ингибитором CYP3A4 эритромицином величина AUC_0–24 у диеногеста при C_ss увеличилась в 1,62 раза. Клиническое значение этих взаимодействий не выяснено.

Влияние диеногеста на другие лекарственные препараты

Исходя из данных исследований ингибирования in vitro, клинически значимое взаимодействие диеногеста с другими лекарственными препаратами, метаболизируемыми посредством ферментов системы цитохрома P450, маловероятно.

Взаимодействие с пищей

Приём пищи с высоким содержанием жиров не влиял на биодоступность диеногеста.

Другие виды взаимодействия

Применение гестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков (-носителей), например фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и параметры свёртывания.

Перед терапией диеногестом необходимо исключить беременность. Во время приёма диеногеста при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные контрацептивные методы (например барьерный).

Фертильность

Согласно имеющимся данным, во время приёма диеногеста у большинства пациенток происходит подавление овуляции. Однако диеногест не является контрацептивом. Контрацептивная эффективность диеногеста не изучалась, однако, как было показано в исследовании, у 20 женщин доза диеногеста 2 мг подавляла овуляцию через 1 месяц лечения.

Согласно имеющимся данным, физиологический менструальный цикл восстанавливается в пределах 2 месяцев после прекращения приёма диеногеста.

Вероятность наступления эктопической беременности выше у пациенток, принимающих с целью контрацепции препараты, содержащие только гестагенный компонент, по сравнению с пациентками, принимающими комбинированные оральные контрацептивы. Таким образом, для женщин с внематочной беременностью в анамнезе или при непроходимости маточных труб следует оценивать соотношение пользы и риска перед применением диеногеста.

Поскольку диеногест представляет собой препарат только с гестагенным компонентом, можно предположить, что особые предостережения и меры предосторожности при использовании других препаратов такого типа действительны и в отношении диеногеста, хотя не все из них подтверждены в процессе клинических исследований диеногеста.

При наличии или усугублении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска, перед началом или продолжением приёма диеногеста следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

Нарушения кровообращения

В процессе эпидемиологических исследований было получено недостаточно фактов, подтверждающих наличие связи между использованием препаратов только с гестагенным компонентом и повышенным риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. Риск сердечно-сосудистых эпизодов и нарушений мозгового кровообращения связан скорее с увеличением возраста, артериальной гипертонией и курением. Риск развития инсульта у женщин с артериальной гипертонией может немного повышаться на фоне приёма препаратов только с гестагенным компонентом.

Некоторые исследования указывают на возможность статистически незначимого повышения риска развития венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, эмболии лёгочной артерии) в связи с применением препаратов только с гестагенным компонентом. К общепризнанным факторам риска развития венозной тромбоэмболии относятся соответствующий семейный анамнез (венозная тромбоэмболия у брата, сестры или у одного из родителей в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, продолжительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или массивная травма. В случае длительной иммобилизации рекомендуется прекратить приём диеногеста (при плановой операции, по крайней мере за четыре недели до неё) и возобновить применение препарата только через две недели после полного восстановления двигательной способности.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза приём диеногеста следует немедленно прекратить.

Опухоли

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований выявил небольшое увеличение относительного риска (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, использовавших на момент исследования комбинированные оральные контрацептивы, преимущественно эстроген-гестагенные препараты. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения использования комбинированных оральных контрацептивов. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, некоторое увеличение количества подобных диагнозов у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы в настоящий момент или использовавших комбинированные оральные контрацептивы ранее, невелико по отношению к общему показателю риска возникновения рака молочной железы. Риск выявления рака молочной железы у женщин, использующих гормональные контрацептивы только с прогестагенным компонентом, возможно, сходен по величине с соответствующим риском, связанным с применением комбинированных оральных контрацептивов. Однако данные, относящиеся к препаратам только с прогестагенным компонентом, основаны на гораздо меньших по численности популяциях принимающих их женщин и поэтому менее убедительны, чем данные по комбинированным оральным контрацептивам. Установить причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется возможным. Выявленная картина возрастания риска может обусловливаться более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, биологическим действием комбинированных оральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. У женщин, применявших гормональные контрацептивы, диагностируются более ранние клинические стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне использования гормональных веществ, подобных диеногесту, отмечались доброкачественные и ещё реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. Если у женщины, принимающей диеногест, имеют место сильные боли в верхней части живота, увеличена печень или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Изменение характера кровотечений

У большинства женщин приём диеногеста влияет на характер менструальных кровотечений.

На фоне применения диеногеста могут усиливаться маточные кровотечения, например у женщин с аденомиозом или лейомиомой матки. Обильные и продолжительные по времени кровотечения могут приводить к анемии (в некоторых случаях тяжёлой). В таких случаях следует рассмотреть вопрос об отмене диеногеста.

Изменения минеральной плотности костной ткани

При применении диеногеста у подростков (12–18 лет) в течение 12 месяцев лечения было отмечено снижение минеральной плотности костной ткани поясничного отдела в среднем на 1,2 %. После прекращения лечения минеральной плотности костной ткани у данных пациенток снова увеличилась.

Снижение минеральной плотности костной ткани вызывает особые опасения в подростковом и старшем подростковом возрасте, поскольку это особенно важный период для роста костей. Неизвестно, влияет ли снижение минеральной плотности костной ткани на максимальную костную массу у данной популяции и повышает ли риск переломов в дальнейшем.

Таким образом, врач должен рассмотреть пользу препарата по отношению к возможным рискам для каждой пациентки, также принимая во внимание возможность возникновения факторов риска развития остеопороза (например дисметаболическая остеопатия, семейный анамнез остеопороза, низкий индекс массы телаТ или расстройства пищевого поведения, длительное применение лекарств, которые могут уменьшить костную массу, например противосудорожные средства или глюкокортикоиды, предшествующие переломы вследствие незначительной травмы, злоупотребление алкоголем и/или курение).

Женщинам любого возраста важно принимать кальций и витамин D, вне зависимости от соблюдения определённой диеты или применения витаминных добавок.

У взрослых пациенток снижения минеральной плотности костной ткани отмечено не было.

Другие состояния

Пациентки с депрессией в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Если депрессия рецидивирует в серьёзной форме, препарат следует отменить.

В целом, диеногест, по всей видимости, не влияет на артериальное давление у женщин с нормальным артериальным давлением. Однако если на фоне приёма диеногеста возникает стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, рекомендуется отменить препарат и назначить гипотензивное лечение.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, впервые возникших на фоне беременности или предшествующего применения половых гормонов, диеногест необходимо отменить.

Диеногест может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, страдающие сахарным диабетом, в особенности при наличии сахарного диабета беременных в анамнезе, во время применения диеногеста нуждаются в тщательном наблюдении.

В некоторых случаях может иметь место хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, в период приёма диеногеста следует избегать воздействия солнца или УФ-излучения.

Во время применения диеногеста могут возникать персистирующие фолликулы в яичниках (часто называемые функциональными кистами яичников). В большинстве случаев наличие таких фолликулов носит асимптоматический характер, хотя некоторые могут сопровождаться болью в области таза.

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приёма диеногеста следует подробно ознакомиться с историей болезни пациентки и провести физикальное и гинекологическое обследование. Частота и характер таких обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учёте индивидуальных особенностей каждой пациентки (но не реже чем 1 раз в 3–6 месяцев) и должны включать измерение артериального давления, оценку состояния молочных желёз, брюшной полости и тазовых органов, включая цитологию шейки матки.

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая риск возникновения побочных реакций со стороны нервной системы.

• АТХ

  G03DB08

• Фармакологическая группа

  Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

• Коды МКБ 10

  N80 Эндометриоз (оперированный)

  Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)