Бусульфан

Бусульфан — цитостатический препарат алкилирующего действия. Производное метансульфоновой кислоты.

Механизм действия связан с алкилированием и образованием поперечных сшивок между нитями ДНК и подавлением роста миелоидных клеток.

Клинический эффект проявляется через 1–2 недели после начала лечения. У 90 % ранее нелеченых пациентов с хроническим миелолейкозом при лечении бусульфаном наблюдается гематологическая ремиссия с регрессией спленомегалии и стабилизацией гематологических показателей. У больных хроническим миелолейкозом с отсутствием филадельфийской хромосомы, при бластном кризе, а также при ювенильном типе хронического миелолейкоза не эффективен. При проведении исследований у 2 из 130 больных, получавших бусульфан в очень высоких дозах (1 мг/кг 4 раза в сутки в течение 4 дней, при общей дозе 16 мг/кг), отмечались судорожные припадки, у 12 из 330 больных при использовании комбинированной терапии (бусульфан и тиогуанин) — варикозное расширение вен пищевода, узелковая гиперплазия печёночных клеток (в течение 6–45 месяцев после окончания лечения); в комбинации с другими противоопухолевыми средствами — портальная гипертензия (общая доза бусульфана — 16 мг/кг).

Токсическая доза для мышей (ЛД50) составила 120 мг/кг: смерть наступала от судорожного синдрома и возбуждения центральной нервной системы, повреждения костного мозга. При введении доз, в 3 раза превышающих ЛД50, отмечалась атрофия слизистой оболочки кишечника в течение 1 недели; в дозах, в 10 раз и более превышающих терапевтическую дозу, — катаракта, развивающаяся в течение нескольких недель. При длительном применении возможно развитие вторичных злокачественных опухолей. Оказывает сильное канцерогенное, мутагенное действие (вызывает хромосомные аберрации в клетках человека). Вызывает дегенеративные изменения половых желёз, приводящие к необратимой аменорее у женщин (с симптомами менопаузы у больных в пременопаузный период) и азооспермии, атрофии яичек у мужчин; у крыс — к бесплодию потомства (мужские и женские особи), обусловленному аплазией половых клеток. При назначении беременным женщинам наблюдалось тератогенное действие бусульфана: формирование пороков развития у плода, рождение детей с низкой массой тела (лечение проводилось в III триместре беременности), умеренно выраженной анемией и нейтропенией (при лечении бусульфаном за 8 недель до родов).

Полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, 90–95 % бусульфана обнаруживается в крови через 3–5 минут после введения инъекционным путём и через 0,5–2 часа при употреблении внутрь.

Подвергается интенсивной биотрансформации в печени.

Период полувыведения составляет около 2,5 часов.

Экскретируется медленно — почками в виде метаболитов (45–60 % радиоактивно-меченного бусульфана обнаруживается в моче через 48 часов). При введении больших доз кумулирует, проведение диализа мало эффективно из-за плохой растворимости бусульфана в водной среде.

• Хронический миелолейкоз;
• истинная полицитемия;
• эссенциальная тромбоцитемия;
• миелофиброз;
• подготовка к трансплантации костного мозга.

• Повышенная чувствительность к бусульфану;
• тромбоцитопения;
• панцитопения;
• состояние после радио- или химиотерапии опухолей;
• бластный криз;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• детский возраст (исключая применение по жизненным показаниям).

• Ветряная оспа;
• опоясывающий лишай;
• подагра;
• мочекаменная болезнь;
• черепно-мозговая травма (в том числе в анамнезе);
• судорожный синдром (в том числе в анамнезе).

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения бусульфана у беременных женщин не проведено.

Возможно развитие у плода побочных эффектов, наблюдаемых у взрослых. Имеются данные о случаях нормальных исходов беременности и один случай аномалий развития плода, мать которого получала бусульфан в комбинации с лучевой терапией и другими противоопухолевыми препаратами.

Исследования на животных выявили признаки бесплодия у потомков мужского и женского пола из-за отсутствия зародышевых клеток в яичках и яичниках. Бусульфан препятствует сперматогенезу у подопытных животных.

Были клинические сообщения о бесплодии, азооспермии и атрофии яичка у пациентов мужского пола.

Женщинам детородного возраста во время лечения бусульфаном рекомендовано использовать адекватные меры контрацепции.

Противопоказано применение при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения бусульфана в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции бусульфана в грудное человеческое молоко нет.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

У женщин в пременопаузе часто наблюдается подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы. В редких случаях отмечалось восстановление функции яичников при продолжении лечения.

Лечение высокими дозами бусульфана девочек в детском и подростковом возрасте приводило к недостаточности функции яичников, включая отсутствие пубертатного периода.

Бусульфан нарушает сперматогенез в эксперименте у животных; у мужчин описаны случаи стерильности, азооспермии и атрофии яичек.

Внутрь (делить таблетку на части нельзя).

Бусульфан обычно назначают курсами или постоянно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима доза менее 2 мг в сутки (менее 1 таблетки), препарат можно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней.

Хронический миелолейкоз

Взрослые

Индукция ремиссии: лечение обычно начинают сразу после установления диагноза. Доза составляет 0,06 мг/кг/сут; максимальная начальная доза составляет 4 мг/сут, её можно назначать в один приём. Индивидуальная реакция на бусульфан вариабельна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату. Во время индукции ремиссии необходимо проводить контроль анализов крови не реже одного раза в неделю. Дозу следует повышать только при отсутствии должного эффекта через 3 недель лечения. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15–25 × 10⁹/л (обычно в течение 12–20 недель). Затем лечение можно прервать. После этого в течение ещё 2 недели может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л сопровождается значительным риском длительной и, возможно, необратимой аплазии костного мозга.

Поддерживающая терапия: длительная ремиссия лейкоза может быть обеспечена без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50 × 10⁹/л или при появлении симптомов заболевания.

Некоторые специалисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более обоснованным при короткой продолжительности ремиссий. Цель лечения — поддержать число лейкоцитов на уровне 10–15 × 10⁹/л; число клеток крови следует контролировать не реже одного раза в 4 недели. Обычно поддерживающая доза составляет 0,5–2 мг/сут, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже. Бусульфан следует назначать в более низких дозах, если он применяется в комбинации с другими цитотоксическими средствами.

Дети

Хронический миелолейкоз у детей встречается редко. Бусульфан можно применять для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph’-позитивный). Ювенильный Ph’-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.

Истинная полицитемия

Обычно доза составляет 4–6 мг/сут; лечение проводится в течение 4–6 недель под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов. При развитии рецидивов может быть возобновлена курсовая терапия или в качестве альтернативы может проводиться поддерживающая терапия в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозы. Если лечение полицитемии в основном осуществляется путём венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы.

Миелофиброз

Обычно начальная доза составляет 2–4 мг/сут. Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе.

Эссенциальная тромбоцитемия

Обычно доза составляет 2–4 мг/сут. Лечение следует прекратить, если общее число лейкоцитов снижается менее 5 × 10⁹/л или число тромбоцитов составляет менее 500 × 10⁹/л.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта

Анорексия, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, сухость слизистой оболочки полости рта, диарея, тошнота, рвота, холестатическая желтуха, снижение массы тела, нарушение функций печени, диспластические изменения клеток поджелудочной железы, печени.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Головокружение, слабость, усталость, катаракта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Отёки нижних конечностей, гипотензия, тампонада сердца, эндокардиальный фиброз, миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), кровотечения и кровоизлияния.

Со стороны органов респираторной системы

Бронхолёгочная дисплазия с развитием пневмосклероза (кашель, одышка).

Со стороны мочеполовой системы

Болезненное, затруднённое мочеиспускание, гематурия, нефропатия, диспластические изменения клеток мочевого пузыря, аменорея, дисплазия клеток шейки матки, угнетение функции яичников, азооспермия, атрофия яичек, стерильность.

Со стороны кожных покровов

Гиперпигментация кожи (5–10 %), многоформная эритема, алопеция, уртикарная сыпь, «аллопуриноловая сыпь», сухость кожи (до полного агидроза), при высоких дозах — фиброз с атрофией и некрозом кожи.

Со стороны обмена веществ

Гиперурикемия, гиперурикозурия, уменьшение выведения 17-гидроксикортикостероидов, синдром, напоминающий надпочечниковую недостаточность.

Прочие

Болевой синдром (боль в спине, боку, суставах); развитие инфекций; повышение температуры, озноб; гинекомастия; миастения гравис; диспластические изменения клеток молочной железы, лимфатических узлов, щитовидной железы.

Симптомы передозировки бусульфаном

Проявлением острой дозолимитирующей токсичности бусульфана у человека является миелосупрессия. Если бусульфан применяют в высокой дозе в сочетании с трансплантацией костного мозга, то дозолимитирующим фактором становится токсическое действие на желудочно-кишечный тракт с поражением слизистых оболочек, тошнотой, рвотой, диареей и анорексией.

Основное проявление хронической передозировки препарата — угнетение функции костного мозга и панцитопения.

Лечение передозировки бусульфаном

Антидот неизвестен. Сведений о возможной эффективности диализа нет. При наличии признаков токсического действия на гемопоэз проводят соответствующую симптоматическую терапию.

Сочетание бусульфана с другими пульмонотоксичными цитостатическими препаратами может усиливать токсическое действие на ткань лёгких.

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.

Назначение фенитоина пациентам, принимающим высокие дозы бусульфана, может привести к снижению эффекта последнего.

Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия могут потенцировать нейтропению, тромбоцитопению.

Парацетамол может вызвать снижение клиренса бусульфана при приёме препарата менее чем за 72 часа до или одновременно с бусульфаном.

Одновременное применение бусульфана и итраконазола может снижать клиренс бусульфанана 25 %.

Метронидазол снижает клиренс бусульфана в большей степени, чем итраконазол; сочетанное применение с метронидазолом ассоциировано с повышением токсичности бусульфана.

Противоподагрические препараты (аллопуринол, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон) в сочетании с бусульфаном повышают концентрацию мочевой кислоты в плазме крови. Ввиду риска развития мочекислой нефропатии при применении противоподагрических средств для предупреждения и лечения бусульфанобусловленной гиперурекемии предпочтительнее применение аллопуринола.

Тиогуанин увеличивает вероятность развития узловой регенеративной гиперплазии печени, портальной гипертензии, варикозного расширения вен пищевода.

Бусульфан является цитотоксическим средством, которое следует использовать только под контролем врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.

До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, активности аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, уровня билирубина, концентрации мочевой кислоты, требуется постоянный контроль функции почек и лёгких.

При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затруднённое мочеиспускание, кровотечений или кровоизлияний, чёрного стула, крови в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Лейкопения развивается с 10–15 дня после начала терапии (перед этим отмечается кратковременное повышение числа лейкоцитов), максимально низкий уровень наблюдается на 11–30 день лечения (может снижаться в течение 1 месяца после отмены препарата), уровень лейкоцитов восстанавливается в течение последующих 12–20 недель (при выраженной миелодепрессии лечение следует прекратить до устранения симптомов гематотоксичности).

При миелодепрессии (панцитопении) после отмены бусульфана восстановление числа форменных элементов до уровня нормы происходит в течение 1 месяца — 2 лет.

При возникновении тошноты и рвоты приём бусульфана следует продолжить, при первых признаках интерстициального пневмосклероза лечение следует прекратить.

Бронхолёгочная дисплазия с развитием пневмосклероза, сопровождаемая снижением жизненной функции лёгких и эластичности лёгочной ткани, может развиться через 8 месяцев — 10 лет (в среднем через 4 года) после начала лечения, в течение 6 месяцев после установления диагноза возможен летальный исход.

При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест внутривенных введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от внутримышечных инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приёма алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.

С целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (возникает наиболее часто в начальной стадии лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи.

У пациентов с повышенной судорожной активностью лечение следует проводить под прикрытием антиконвульсантов.

Если приём был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается.

Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 месяца до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.).

Следует воздержаться от применения в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность его использования у детей не определены.

Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).

Мониторирование

Во время лечения бусульфаном необходимо регулярно проводить контроль общего анализа крови во избежание выраженной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга.

Мутагенные и канцерогенные свойства

У пациентов, принимавших бусульфан, отмечались различные хромосомные аберрации.

По заключению ВОЗ, существует причинно-следственная связь между воздействием бусульфана и развитием рака. У пациентов, принимавших бусульфан в течение длительного времени, выявляли распространенную эпителиальную дисплазию; некоторые изменения были сходны с предраковыми. У нескольких пациентов, получавших бусульфан, описаны случаи развития злокачественных опухолей.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что бусульфан, как и другие алкилирующие средства, оказывает лейкозогенное действие. Хотя острый лейкоз, вероятно, является компонентом естественного течения истинной полицитемии, длительная терапия алкилирующим средством может повысить риск его развития.

Тератогенные свойства

Бусульфан оказывал тератогенное действие в исследованиях у животных и обладает потенциальными тератогенными свойствами у человека. Описаны несколько случаев врождённых пороков, которые необязательно были связаны с бусульфаном; применение препарата в третьем триместре беременности может сопровождаться нарушением роста плода. В то же время известно много случаев рождения здоровых детей после воздействия бусульфана in vivo, даже во время первого триместра беременности.

Нет данных о влиянии бусульфана на способность управлять машиной и работать со сложным оборудованием. Учитывая фармакологические свойства препарата, такое влияние маловероятно.

• АТХ

  L01AB01

• Фармакологическая группа

  Алкилирующие препараты

• Коды МКБ 10

  C92.1 Хронический миелоидный лейкоз

  C94.0 Острая эритремия и эритролейкоз

  C94.1 Хроническая эритремия

  C94.5 Острый миелофиброз

  D45 Полицитемия истинная

  D47.3 Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия

  Z51.4 Подготовительные процедуры для последующего лечения, не классифицированные в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)