Блинатумомаб

Блинатумомаб обладает противоопухолевыми свойствами.

Механизм действия

Блинатумомаб является биспецифическим активатором T‑клеток и представляет собой молекулу, селективно связывающуюся с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности B‑клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности T‑клеток. Блинатумомаб активирует эндогенные T‑клетки, соединяя CD3‑комплекс T‑клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных B‑клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба не зависит от наличия T‑лимфоцитов, имеющих специфичные ТКР, и пептидных антигенов на поверхности опухолевых клеток, а является поликлональной по природе и независимой от вида молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между T‑клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени, как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует экспрессию молекул клеточной адгезии, выработку цитолитических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию T‑клеток и приводит к ликвидации клеток CD19+.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы. Во время непрерывной внутривенной инфузии в течение 4 недель, фармакодинамический ответ характеризовался активацией и начальным перераспределением T‑клеток, быстрой элиминацией периферических B‑клеток и транзиторным повышением цитокинов.

После начала инфузии блинатумомаба или увеличения дозы наблюдалось перераспределение периферических T‑клеток (т.е. адгезия T‑клеток к эндотелию и/или трансмиграция в ткани кровеносных сосудов). У большинства пациентов количество T‑клеток первоначально снижалось в течение 1–2 дней, а затем возвращалось к исходным уровням в течение 7–14 дней. У некоторых пациентов наблюдалось увеличение количества T‑клеток выше исходного уровня (экспансия T‑клеток).

У большинства пациентов уровни периферических B‑клеток быстро снижались до неопределяемого уровня в ходе лечения при дозах ≥ 5 мкг/м² в сутки или ≥ 9 мкг/сутки. Восстановления количества периферических B‑клеток в течение 2 недель перерыва между циклами лечения не наблюдалось. Неполное снижение количества В‑клеток происходило при использовании препарата в дозах 0,5 мкг/м² в сутки и 1,5 мкг/м² сутки, а у нескольких не ответивших на терапию пациентов — при применении препарата в более высоких дозах.

Количество лимфоцитов в периферической крови у детей не оценивалось.

Было отмечено повышение концентраций IL-6, IL-10, и IFN-γ при определении уровней цитокинов IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α и IFN-γ. Транзиторное повышение уровня цитокинов наблюдалось в первые 2 дня после начала инфузии блинатумомаба. Повышенные уровни цитокинов возвращались к исходным в течение 24‑48 часов во время инфузии. В последующих циклах лечения повышение цитокинов наблюдалось у меньшего количества пациентов с меньшей интенсивностью по сравнению с первоначальными 48 часами первого цикла лечения.

Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м²/день (приблизительно эквивалентных от 9 до 162 мкг/день). После непрерывной внутривенной инфузии равновесная концентрация в сыворотке (C_ss) была достигнута в течение суток и оставалась стабильной со временем. Увеличение средних значений C_ss было приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/день и 28 мкг/день для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) средняя (SD) C_ss составляла 228 (356) пг/мл и 616 (537) пг/мл соответственно. Параметры фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов были аналогичны таковым у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ.

Распределение

Расчётный средний (SD) объём распределения в терминальной фазе (V_z) при непрерывной внутривенной инфузии блинатумомаба составил 4,35 (2,45) л.

Метаболизм

Метаболический путь блинатумомаба не изучался. Ожидается, что, как и другие терапевтические белки, блинатумомаб будет деградировать на малые пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей.

Выведение

Расчётный средний (SD) системный клиренс при непрерывной внутривенной инфузии у пациентов, получавших блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 3,11 (2,98) л/час. Среднее (SD) время полувыведения составляло 2,10 (1,41) часа. При тестируемых клинических дозах незначительные количества блинатумомаба выводились из организма в моче.

Площадь поверхности тела, пол и возраст

Чтобы оценить влияние демографических признаков на фармакокинетику блинатумомаба, был проведён фармакокинетический анализ в популяциях. Результаты показывают, что возраст (от 7 месяцев до 80 лет) и пол не влияют на фармакокинетику блинатумомаба. Площадь поверхности тела (от 0,37 до 2,70 м²) влияет на фармакокинетику препарата. Несмотря на то что данное влияние у взрослых было незначительным, у детей рекомендуется расчёт дозы в зависимости от площади поверхности тела.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Формальные исследования фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Анализ фармакокинетики показал приблизительно 2-кратное различие в средних значениях клиренса блинатумомаба у пациентов с умеренной почечной дисфункцией и нормальной функцией почек. Поскольку была выявлена высокая вариабельность между пациентами (CV % до 96,8 %), а значения клиренса у пациентов с почечной недостаточностью были в основном в пределах, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек, клинически значимого влияния функции почек на клинические исходы не ожидается.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Формальные фармакокинетические исследования блинатумомаба у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились. Для оценки влияния печёночной недостаточности на клиренс блинатумомаба использованы исходные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). В рамках популяционного анализа фармакокинетики было высказано предположение об отсутствии связи между активностью АЛТ и АСТ, с одной стороны, и клиренсом блинатумомаба, с другой стороны.

Дети

При применении у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов фармакокинетика блинатумомаба в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/м²/сутки носит линейный характер. При применении в рекомендованных дозах 5 и 15 мкг/м²/сутки средние значения (SD) равновесных концентраций (C_ss) составили 162 (179) и 533 (392) пг/мл соответственно. Рассчитанные значения среднего (SD) объёма распределения (V_z), клиренса (CL) и терминального периода полувыведения (t_½,z) составили 3,91 (3,36) л/м², 1,88 (1,90) л/ч/м² и 2,19 (1,53) ч соответственно.

При оценке фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с впервые рецидивирующим ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов высокого риска средние значения C_ss с расчётным стандартным отклонением (SD) при применении дозы 15 мкг/м²/сутки и клиренса составили 921 (1010) пг/мл и 0,988 (0,450) л/ч/м² соответственно. Между наблюдавшимися значениями и значениями у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов нет клинически значимых различий. Объём распределения и время полувыведения оценить невозможно.

Блинатумомаб показан в качестве монотерапии для лечения CD19-положительного рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) из предшественников B‑лимфоцитов у взрослых. Пациенты с положительным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов должны быть резистентны к терапии как минимум двумя ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) и не иметь альтернативных вариантов лечения.

Блинатумомаб показан в качестве монотерапии для лечения CD19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов у взрослых в фазе первой или второй полной ремиссии с наличием минимальной остаточной болезни (МОБ) ≥ 0,1 %.

Блинатумомаб показан в качестве монотерапии для лечения CD19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (после по крайней мере двух линий предшествующей терапии или после перенесённой аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) у детей в возрасте 1 года или старше.

Блинатумомаб показан в качестве монотерапии для лечения детей в возрасте 1 года и старше с первым рецидивом CD19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B-лимфоцитов высокого риска в составе консолидирующей терапии.

• Гиперчувствительность к блинатумомабу;
• тяжёлая степень почечной недостаточности;
• тяжёлая степень печёночной недостаточности;
• отсутствие адекватных методов контрацепции;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Применение при беременности

Исследования репродуктивной токсичности блинатумомаба не проводились. В исследовании эмбриофетальной токсичности, проведённом на мышах с использованием мышиной суррогатной молекулы, никакие признаки эмбриотоксичности или тератогенности не обнаружены. У беременных мышей наблюдалось ожидаемое истощение B- и T‑клеток, но гематологические эффекты на плод не оценивались.

Данные о применении блинатумомаба беременными женщинами отсутствуют.

Блинатумомаб не следует применять во время беременности, если потенциальная польза для матери не превышает возможный риск для плода.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в течение курса терапии блинатумомабом, а также в течение минимум 48 часов после этого.

При применении препарата во время беременности у новорождённых может наблюдаться истощение B‑клеток, обусловленное его фармакологическими свойствами. Следовательно, необходим контроль состояния новорождённых на предмет истощения B‑клеток, а вакцинацию живыми вирусными вакцинами следует отложить до восстановления количества B‑клеток у ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Не установлено, проникает ли блинатумомаб в грудное молоко, но, с учётом потенциальной возможности развития нежелательных эффектов у детей грудного возраста, грудное вскармливание противопоказано во время и по крайней мере в течение 48 часов после введения блинатумомаба.

Фертильность

Исследований для оценки воздействия блинатумомаба на фертильность не проводилось. Никакого воздействия на репродуктивные органы самцов или самок мыши в 13-недельном исследовании токсичности с мышиной суррогатной молекулой обнаружено не было.

Дети

От 7 месяцев до 17 лет: по 5 мкг/м² в сутки в течение 7 дней, затем по 15 мкг/м² в сутки до 28 дня (окончания курса).

Взрослые

Внутривенно, в непрерывном режиме с использованием инфузионного насоса. Цикл лечения составляет 4 недели, затем на 2 недели делается перерыв. Проводится 2 цикла индукции и 3 дополнительных цикла консолидации.

При массе тела свыше 45 кг применяется фиксированная доза:

• 1–7 день: 9 мкг в сутки;
• 8–28 день: 28 мкг в сутки.

Пациентам весом ниже 45 кг доза рассчитывается по поверхности тела:

• 1–7 день: 5 мкг/м² в сутки;
• 8–28 день: 15 мкг/м² в сутки.

Высшая суточная доза: 28 мкг в сутки.

Обзор профиля безопасности

Описанные в данном разделе нежелательные явления были выявлены в клинических исследованиях у пациентов с ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 1045).

Наиболее серьёзными нежелательными реакциями, которые могут развиваться в процессе терапии блинатумомабом, являются: инфекции (22,6 %), неврологические нарушения (12,2 %), нейтропения/фебрильная нейтропения (9,1 %), синдром выброса цитокинов (2,7 %) и синдром лизиса опухоли (0,8 %).

Наиболее частыми нежелательными реакциями являлись: пирексия (70,8 %), инфекции, обусловленные неуточнённым патогеном (41,4 %), инфузионные реакции (33,4 %), головная боль (32,7 %), тошнота (23,9 %), анемия (23,3 %), тромбоцитопения (21,6 %), отеки (21,4 %), нейтропения (20,8 %), фебрильная нейтропения (20,4 %), диарея (19,7 %), рвота (19,0 %), кожные высыпания (18,0 %), повышение активности печёночных ферментов (17,2 %), кашель (15,0 %), бактериальные инфекции (14,1 %), тремор (14,1 %), синдром высвобождения цитокинов (13,8 %), лейкопения (13,8 %), запор (13,5 %), снижение концентрации иммуноглобулинов (13,4 %), вирусные инфекции (13,3 %), гипотензия (13,0 %), боль в спине (12,5 %), озноб (11,7 %), боль в животе (10,6 %), тахикардия (10,6 %), бессонница (10,4 %), боль в конечности (10,1 %) и грибковые инфекции (9,6 %).

Табличный перечень нежелательных реакций

Перечисленные ниже нежелательные реакции сгруппированы по классам систем органов и категориям частоты встречаемости. При этом категории частоты встречаемости определяли на основе исходных значений частоты каждой нежелательной реакции в клинических исследованиях у пациентов с ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 1045). В рамках каждого класса систем органов нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени серьёзности.

^a Дополнительная информация представлена в разделе «Описание отдельных нежелательных реакций».

^b Групповые термины MedDRA высокого уровня (MedDRA версии 23.0).

Термины нежелательных явлений, соответствующие идентичным патологическим состояниям, группировались в виде одной нежелательной реакции в приведённой выше таблице. При этом термины группировались следующим образом.

¹ Анемия включала анемию и снижение концентрации гемоглобина.

² Нейтропения включала нейтропению и снижение количества нейтрофилов.

³ Тромбоцитопения включала снижение количества тромбоцитов и тромбоцитопению.

⁴ Лейкопения включала лейкопению и снижение количества лейкоцитов.

⁵ Лейкоцитоз включал лейкоцитоз и повышение количества лейкоцитов.

⁶ Лимфопения включала снижение количества лимфоцитов и лимфопению.

⁷ Тахикардия включала синусовую тахикардию, суправентрикулярную тахикардию, тахикардию, предсердную тахикардию и желудочковую тахикардию.

⁸ Гипотензия включала снижение артериального давления и гипотензию.

⁹ Гипертензия включала повышение артериального давления и гипертензию.

¹⁰ Гипербилирубинемия включала повышение концентрации билирубина в крови и гипербилирубинемию.

¹¹ Кожные высыпания включали эритему, кожные высыпания, кожные высыпания эритематозные, кожные высыпания генерализованные, кожные высыпания макулёзные, кожные высыпания макулопапулёзные, кожные высыпания зудящие, кожные высыпания в месте установки катетера, кожные высыпания пустулёзные, кожные высыпания генитальные, кожные высыпания папулёзные и кожные высыпания везикулёзные.

¹² Пирексия включала повышение температуры тела и пирексию.

¹³ Отёк включал отёк костного мозга, периорбитальный отёк, отёк век, отёк глаз, отёк губ, отёк лица, локальный отёк, генерализованный отёк, отёк, периферический отёк, отёк в месте инфузии, отёк почек, отёк мошонки, отёк половых органов, отёк лёгких, отёк гортани, ангиоотёк, отёк околоротовой полости и лимфатический отёк.

¹⁴ Боль в груди включала дискомфорт в груди, боль в грудной клетке, скелетно-мышечную боль в грудной клетке и некардиогенную боль в грудной клетке.

¹⁵ Повышение активности печеночных ферментов включало повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, повышение активности печеночных ферментов, повышение показателя функциональной пробы печени и повышение активности трансаминаз.

¹⁶ Снижение концентрации иммуноглобулинов включало снижение концентрации иммуноглобулина G в крови, снижение концентрации иммуноглобулина A в крови, снижение концентрации иммуноглобулина M в крови, снижение концентрации глобулинов, гипогаммаглобулинемию, гипоглобулинемию и снижение концентрации иммуноглобулинов.

¹⁷ Инфузионные реакции — составной термин, включавший инфузионную реакцию и следующие нежелательные явления, отмечавшиеся в течение первых 48 часов инфузии и длившиеся в течение ≤ 2 дней: пирексию, синдром выброса цитокинов, гипотензию, миалгию, острое повреждение почек, гипертензию, кожные высыпания, тахипноэ, отёк лица, отёчность лица и эритематозные кожные высыпания.

Описание отдельных нежелательных реакций

Неврологические нарушения

В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267) и несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) с участием пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, получавших блинатумомаб, у 66,0 % пациентов отмечалась одна или несколько неврологических нежелательных реакций (в том числе психические нарушения), главным образом со стороны ЦНС. Серьёзные и ≥3 степени тяжести неврологические нежелательные реакции отмечались у 11,6 % и 12,1 % пациентов, соответственно; из них наиболее часто встречавшимися серьёзными нежелательными явлениями являлись энцефалопатия, тремор, афазия и спутанность сознания. Большинство неврологических нарушений (80,5 %) являлись клинически обратимыми и разрешились после приостановления терапии блинатумомабом. Медиана времени до развития первого нежелательного явления находилась в рамках первых двух недель терапии. Был зарегистрирован один случай энцефалопатии с летальным исходом в несравнительном исследовании II фазы, проводившемся на ранних сроках программы клинических исследований.

Неврологические нежелательные явления отмечались у 62,2 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 45). Серьёзные неврологические нежелательные явления и неврологические нежелательные явления степени 3 или выше отмечались в случае каждой из этих категорий у 13,3 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.

Неврологические нежелательные явления отмечались у 71,5 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 137); у 22,6 % пациентов отмечались серьёзные нежелательные явления. Нежелательные явления ≥ 3 и ≥ 4 степени отмечались у 16,1 % и 2,2 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, соответственно.

Принципы клинического ведения неврологических нарушений описаны в разделе «Особые указания».

Инфекции

У пациентов, получавших блинатумомаб, регистрировались угрожающие жизни или летальные (≥ 4 степени) вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Дополнительно к этому, в клиническом исследовании II фазы у взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным отрицательным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов отмечались случаи реактивации вирусных инфекций (например, полиомы (BK)). У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным отрицательным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, имевших индекс общего состояния ECOG = 2 на момент исходной оценки отмечалось повышение частоты серьёзных инфекций по сравнению с пациентами, у которых индекс общего состояния ECOG составлял <2. Принципы клинического ведения инфекции приведены в разделе «Особые указания».

Синдром выброса цитокинов (СВЦ)

В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267), а также несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) с участием пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, получавших блинатумомаб, у 14,7 % пациентов отмечался СВЦ. Случаи серьёзного СВЦ отмечались у 2,4 % пациентов; медиана времени до их развития составляла 2 дня.

Синдром выброса цитокинов отмечался у 8,9 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 45); у 2,2 % пациентов отмечались серьезные нежелательные явления. О нежелательных явлениях степени ≥3 или ≥4 не сообщалось.

Синдром выброса цитокинов отмечался у 2,9 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 137). Нежелательные явления 3 степени и серьёзные нежелательные явления отмечались соответственно у 1,5 % и 1,5 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов; нежелательных явлений ≥4 степени не отмечалось.

Синдром повышенной проницаемости капилляров отмечался у одного пациента в клиническом исследовании II фазы с участием взрослых пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов и у одного пациента в клиническом исследовании II фазы с участием взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов. Синдром повышенной проницаемости капилляров не отмечался у взрослых пациентов в клиническом исследовании II фазы с участием пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.

Принципы клинического ведения СВЦ приведены в разделе «Особые указания».

Повышение активности печёночных ферментов

В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267) и несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) с участием пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, получавших блинатумомаб, у 22,4 % пациентов отмечалось повышение активности печёночных ферментов и возникновение соответствующих признаков или симптомов. Серьёзные нежелательные реакции и нежелательные реакции ≥ 3 степени (в частности, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ и повышение концентрации билирубина в крови) отмечались у 1,5 % и 13,6 % пациентов, соответственно. Медиана времени до развития первого эпизода данных нежелательных реакций составляла 4 дня с момента начала терапии блинатумомабом.

Повышенная активность печёночных ферментов отмечалась у 17,8 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 45); у 2,2 % пациентов отмечались серьёзные нежелательные явления. Нежелательные явления степени ≥ 3 и ≥ 4 отмечались соответственно у 13,3 % и 6,7 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.

Повышение активности печёночных ферментов отмечалось у 12,4 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 137). Нежелательные явления ≥3 и ≥4 степени, соответственно, отмечались у 8,0 % и 4,4 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.

Длительность нежелательных реакций со стороны печени обычно была короткой, и они быстро разрешались, часто — без прекращения терапии блинатумомабом.

Принципы клинического ведения случаев повышения активности печёночных ферментов описаны в разделе «Особые указания».

Панкреатит

Случаи панкреатита (угрожавшего жизни или летального) отмечались у пациентов, получавших блинатумомаб в клинических исследованиях и в пострегистрационном применении. Медиана времени до развития данных нежелательных реакций составляла 7,5 дней. Принципы клинического ведения панкреатита описаны в разделе «Особые указания».

Лейкоэнцефалопатия, в том числе прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Наблюдались случаи лейкоэнцефалопатии. У пациентов, у которых на МРТ/КТ головного мозга выявлялись изменения, соответствующие лейкоэнцефалопатии, были отмечены серьёзные нежелательные явления, в том числе спутанность сознания, тремор, когнитивное расстройство, энцефалопатия и судороги. Хотя существует вероятность развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), до настоящего времени в клинических исследованиях подтверждённые случаи ПМЛ не зарегистрированы.

Дети

Блинатумомаб исследовался у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов в рамках несравнительного исследования I/II фазы применения препарата с эскалацией и последующей оценкой подбора доз (MT103-205), в которое было включено 70 детей в возрасте от 7 месяцев до 17 лет, получавших препарат в рекомендуемом режиме дозирования.

Наиболее часто регистрировавшимися серьёзными нежелательными явлениями являлись: пирексия (11,4 %), фебрильная нейтропения (11,4 %), синдром выброса цитокинов (5,7 %), сепсис (4,3 %), инфекция, связанная с использованием устройства (4,3 %), передозировка (4,3 %), судорожные припадки (2,9 %), дыхательная недостаточность (2,9 %), гипоксия (2,9 %), пневмония (2,9 %) и полиорганная недостаточность (2,9 %).

Нежелательные реакции, отмечавшиеся у детей, получавших блинатумомаб, были аналогичны по типу регистрировавшимся у взрослых пациентов. Нежелательными реакциями, отмечавшимися более часто (различие составляло ≥10 %) у детей по сравнению со взрослыми, являлись: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, пирексия, инфузионные реакции, увеличение массы тела и артериальная гипертензия.

Виды и частота нежелательных явлений были аналогичны у детей различных подгрупп (выделенных в зависимости от пола, возраста и географического региона).

При применении препарата в дозе, превышавшей рекомендуемую, в рамках исследования MT103-205 был зарегистрирован случай летальной сердечной недостаточности на фоне угрожающего жизни синдрома выброса цитокинов (СВЦ) и синдрома лизиса опухоли (СЛО); см. раздел «Особые указания».

Применение блинатумомаба также оценивалось у детей с первым рецидивом ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов высокого риска в рандомизированном контролируемом открытом исследовании фазы III (20120215), в рамках которого 54 пациента в возрасте от 1 года до 18 лет получали препарат в рекомендуемой дозе для лечения впервые рецидивирующего ОЛЛ из предшественников В‑лимфоцитов высокого риска. Профиль безопасности блинатумомаба в исследовании 20120215 соответствует профилю безопасности у исследованной популяции детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.

Другие особые популяции

Опыт применения блинатумомаб у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) ограничен. В целом, профиль безопасности у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и пациентов младше 65 лет, получавших блинатумомаб, были сопоставимыми. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьёзным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.

Пациенты пожилого возраста с МОБ-положительным ОЛЛ, получающие блинатумомаб, могут иметь повышенный риск развития гипогаммаглобулинемии по сравнению с более молодыми пациентами. Во время проведения терапии блинатумомабом пациентам пожилого возраста рекомендовано контролировать концентрацию иммуноглобулинов.

Безопасность применения блинатумомаба у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек не оценивалась.

Иммуногенность

В клинических исследованиях при ОЛЛ у взрослых пациентов, получавших блинатумомаб, лишь у <3 % обследованных пациентов регистрировались антитела к блинатумомабу. У шести из этих пациентов были обнаружены антитела к блинатумомабу с нейтрализующей активностью in vitro. Не обнаружены антитела к блинатумомабу в клинических исследованиях с участием детей, получавших блинатумомаб, при рецидивирующем или рефрактерном ОЛЛ.

При подозрении на продукцию антител к блинатумомабу с клинически значимым эффектом необходимо связаться с организацией, принимающей претензии от потребителя в Российской Федерации с целью обсуждения проведения анализа на наличие антител.

Зарегистрированы случаи передозировок, включая одного пациента, который получил 133-кратную рекомендуемую терапевтическую дозу блинатумомаба, введённую в течение короткого промежутка времени.

Симптомы передозировки блинатумомабом

Передозировка вызывала нежелательные явления, согласующиеся с реакциями, наблюдаемыми при рекомендуемой терапевтической дозе, которые включают гипертермию, тремор и головную боль.

Лечение передозировки блинатумомабом

Инфузия должна быть временно приостановлена, и пациент должен находиться под наблюдением. После разрешения симптомов рассматривают вопрос о повторном начале введения блинатумомаба в правильной терапевтической дозе.

Формальные исследования по оценке лекарственных взаимодействий не проводились. Результаты исследования in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют о том, что блинатумомаб не оказывает влияния на активность изоферментов CYP450.

В начальном периоде терапии блинатумомабом отмечается транзиторный выброс цитокинов в течение первых дней терапии, что может подавлять активность изоферментов CYP450. Пациенты, получающие лекарственные средства, воздействующие на активность CYP450 и транспортёров субстратов с узким терапевтическим индексом, должны наблюдаться на предмет нежелательных эффектов (например, варфарин) или концентрации данных препаратов в крови (например, циклоспорин) в течение этого периода времени. Доза одновременно используемого лекарственного средства должна корректироваться при необходимости.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать наименование и номер серии применяемого препарата.

Неврологические нарушения

В процессе применения препарата отмечались случаи неврологических нарушений, в том числе с летальным исходом. Неврологическими нарушениями 3 или более высокой степени (согласно Общим терминологическим критериям для оценки нежелательных явлений версии 4.0) (т.е. тяжёлыми или угрожающими жизни), отмечавшимися после начала терапии блинатумомабом, являлись энцефалопатия, судорожные припадки, нарушения речи, нарушения сознания, спутанность сознания, дезориентация и нарушения координации движений и равновесия. У пациентов, у которых отмечались неврологические нарушения, медиана времени до их первого эпизода находилась в диапазоне первых 2 недель терапии; большинство из них разрешились после временного прекращения терапии, и они нечасто приводили к досрочной отмене блинатумомаба.

Пожилые пациенты могут быть более склонны к развитию серьёзных неврологических нарушений, в частности, когнитивных расстройств, энцефалопатии и спутанности сознания.

Пациенты, имеющие в анамнезе неврологические нарушения (в частности головокружение, гипестезию, гипорефлексию, тремор, дизестезию, парестезию и нарушение памяти), характеризовались более высокой частотой неврологических нарушений (в частности тремора, головокружения, спутанности сознания, энцефалопатии и атаксии) на фоне терапии. У данных пациентов медиана времени до развития первого неврологического нарушения соответствовала первому циклу терапии.

Опыт применения препарата у пациентов с наличием в анамнезе или в настоящее время клинически значимой патологии ЦНС (в частности эпилепсии, судорожных припадков, пареза, афазии, инсульта, тяжёлых повреждений головного мозга, деменции, болезни Паркинсона, патологии мозжечка, синдрома органического поражения головного мозга и психозов) ограничен, поскольку они исключались из клинических исследований. Существует вероятность повышенного риска неврологических нарушений в этой популяции пациентов. Необходимо тщательно соотносить потенциальную пользу терапии с риском неврологических нарушений и с особой осторожностью использовать блинатумомаб у этих пациентов.

Опыт применения блинатумомаба у пациентов с документированным поражением ЦНС или спинномозговой жидкости (СМЖ) при ОЛЛ ограничен. Однако в клинических исследованиях пациенты получали блинатумомаб после элиминации бластов из СМЖ в результате применения терапии, направленной на ЦНС (например, интратекальной химиотерапии). Поэтому после элиминации бластов из СМЖ возможно начало терапии блинатумомабом.

Рекомендуется проведение неврологического обследования до начала терапии блинатумомабом и клинический мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов неврологических нарушений (например, путём теста почерка). Для коррекции этих признаков и симптомов до разрешения может потребоваться временная или полная отмена терапии блинатумомабом. При развитии судорожных припадков рекомендуется вторичная профилактика соответствующим антиконвульсантом (например, леветирацетамом).

Инфекции

У пациентов, получавших блинатумомаб, отмечались серьёзные инфекции, в том числе сепсис, пневмония, бактериемия, оппортунистические инфекции и инфекции в месте установки катетера, некоторые из которых угрожали жизни или привели к летальному исходу. У взрослых пациентов, имевших индекс общего состояния Восточной объединённой онкологической группы США (ECOG) на момент исходной оценки 2, отмечалось повышение частоты серьёзных инфекций по сравнению с пациентами, у которых индекс общего состояния ECOG составлял <2. Опыт применения блинатумомаба у пациентов с активными неконтролируемыми инфекциями ограничен.

Пациенты, получающие блинатумомаб, должны клинически наблюдаться на предмет признаков и симптомов инфекций и получать соответствующее лечение. Коррекция инфекций может требовать временного или полного прекращения терапии блинатумомабом.

Синдром выброса цитокинов и инфузионные реакции

У пациентов, получавших блинатумомаб, отмечались случаи синдрома выброса цитокинов (СВЦ), которые угрожали жизни или привели к летальному исходу (≥4 степени).

Серьёзные нежелательные явления, которые могли являться признаками или симптомами СВЦ, являются пирексия, астения, головная боль, гипотензия, повышение концентрации общего билирубина и тошнота; нечасто эти нежелательные явления приводили к досрочной отмене терапии блинатумомабом. Медиана времени до развития СВЦ составляла 2 дня. Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет признаков и симптомов этих нежелательных явлений.

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС) и синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК) (например, гипотензия, гипоальбуминемия, отеки и гемоконцентрация) часто отмечаются при СВЦ. Пациенты, у которых отмечается развитие СППК, должны получать соответствующее лечение.

Случаи гемофагоцитарного синдрома/синдрома активации макрофагов нечасто отмечались при СВЦ.

Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от проявлений СВЦ. Инфузионные реакции обычно развиваются быстро (в течение 48 часов после начала инфузии). Однако у ряда пациентов отмечались отсроченные инфузионные реакции или таковые развивались во время последующих циклов терапии. Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет инфузионных реакций, особенно в начале первого и второго циклов терапии, и получать соответствующее лечение. С целью уменьшения выраженности пирексии в течение первых 48 часов каждого цикла терапии рекомендуется использование антипиретиков (например, парацетамола). С целью снижения риска СВЦ важно начинать терапию блинатумомабом (в 1–7 дни 1 цикла терапии) в рекомендуемой начальной дозе.

Коррекция этих реакций может требовать временного или полного прекращения терапии блинатумомабом.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

У пациентов, получавших блинатумомаб, отмечались случаи СЛО, в том числе жизнеугрожающие или летальные (≥4 степени).

В процессе терапии блинатумомабом необходимы соответствующие профилактические меры, в том числе агрессивная гидратация и антигиперурикемическая терапия (например, аллопуринолом или расбуриказой) с целью профилактики и коррекции СЛО, особенно у пациентов с выраженным лейкоцитозом или значительной опухолевой массой. Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет признаков и симптомов СЛО, в том числе с контролем функции почек и водного баланса в течение первых 48 часов после первой инфузии препарата. В клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести отмечалось повышение частоты СЛО по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек или её нарушением лёгкой степени тяжести. Коррекция этих реакций может требовать временного или полного прекращения терапии блинатумомабом.

Нейтропения и фебрильная нейтропения

У пациентов, получавших блинатумомаб, отмечались случаи нейтропении и фебрильной нейтропении, в том числе жизнеугрожающие. Необходим мониторинг лабораторных показателей (в том числе, но не только: количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов) в течение инфузии блинатумомаба, особенно в течение первых 9 дней первого цикла терапии, а также адекватная коррекция данных реакций.

Повышение активности печёночных ферментов

Терапия блинатумомабом ассоциировалась с транзиторным повышением активности печёночных ферментов. Большинство данных случаев наблюдались в течение первой недели терапии и не требовали временного прекращения или полной отмены блинатумомаба.

Необходим мониторинг активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и концентрации общего билирубина в крови до начала и в процессе терапии препаратом Блинцито, особенно в течение первых 48 ч первых двух циклов терапии. Коррекция этих реакций может требовать временного или полного прекращения терапии блинатумомабом.

Панкреатит

Случаи панкреатита, в том числе жизнеугрожающие или летальные, отмечались у пациентов, получавших блинатумомаб в клинических исследованиях и в процессе его применения в период после регистрации препарата. Высокодозная терапия стероидами может, в некоторых случаях, способствовать развитию панкреатита.

Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет симптомов и признаков панкреатита путём объективного обследования, лабораторных анализов сыворотки крови (амилазы и липазы) и исследований брюшной полости (например, ультразвукового исследования) и других адекватных диагностических исследований. Коррекция панкреатита может требовать временного или полного прекращения терапии блинатумомабом.

Лейкоэнцефалопатия, в том числе прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Случаи лейкоэнцефалопатии по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга отмечались у пациентов, получавших блинатумомаб, особенно получавших ранее лучевую терапию на область черепа и антилейкемическую химиотерапию (в том числе системную терапию высокими дозами метотрексата или интратекальную терапию цитарабином). Клиническое значение этих изменений, регистрируемое при лучевых исследованиях, неизвестно.

Вследствие потенциального риска развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) пациенты должны наблюдаться на предмет соответствующих признаков и симптомов. При подозрении на е` развитие следует рассмотреть вопрос о проведении консультации невролога, проведении МРТ головного мозга и исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ).

Рецидив CD19‑отрицательного ОЛЛ

У пациентов с рецидивом, получавших блинатумомаб, наблюдались случаи CD19‑отрицательного ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов. При проведении исследования костного мозга необходимо уделять особое внимание оценке экспрессии CD19.

Трансформация ОЛЛ в острую миелоидную лейкемию (ОМЛ)

Трансформация ОЛЛ в ОМЛ редко отмечалась у пациентов с рецидивом, получавших блинатумомаб, в том числе у пациентов без иммунофенотипических и (или) цитогенетических аномалий в первичном диагнозе. Необходим контроль всех пациентов с рецидивом на наличие ОМЛ.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами в процессе или после завершения терапии препаратом Блинцито не исследовалась. Поэтому не рекомендуется вакцинация живыми вирусными вакцинами в течение минимум 2 недель до начала терапии блинатумомабом, в течение курса терапии им и до восстановления количества B‑лимфоцитов до нормального уровня после последнего цикла терапии.

Вследствие потенциального истощения B‑лимфоцитов у новорождённых после введения блинатумомаба в период беременности, необходим контроль состояния новорождённых на предмет истощения количества B‑лимфоцитов, а также необходимо отложить иммунизацию живыми вирусными вакцинами до восстановления количества B‑лимфоцитов у ребёнка.

Контрацепция

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в течение курса терапии блинатумомабом, а также в течение минимум 48 часов после этого.

Блинатумомаб оказывал значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Возможно развитие спутанности сознания и дезориентации, нарушение координации движений и равновесия, а также повышение риска судорожных припадков и нарушений сознания. Вследствие потенциального риска неврологических нарушений пациенты, получающие блинатумомаб, должны воздерживаться от управления автомобилем, участия в опасной трудовой или иной деятельности, в частности, управлении транспортными средствами или работе с тяжёлыми или потенциально опасными механизмами, в процессе терапии данным препаратом. Пациенты должны быть проинструктированы о возможности развития у них неврологических нарушений.

• АТХ

  L01XC19, L01FX07

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Код МКБ 10

  C91.0 Острый лимфобластный лейкоз

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)