Балоксавир марбоксил

Балоксавир марбоксил — противовирусный препарат, ингибитор эндонуклеазы (CEN) — специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации.

Механизм действия

Балоксавира марбоксил (baloxavir marboxil, S-033188) представляет собой пролекарство, которое in vivo превращается в балоксавир — ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы, специфического для вируса гриппа фермента в его РНК-полимеразном комплексе, требуемого для вирусной транскрипции. В отличие от ингибиторов нейраминидазы, таких как осельтамивир, занамивир, перамивир и ланинамивир, которые препятствуют откреплению вирионов от поверхности инфицированных клеток, тем самым ограничивая распространение инфекции по организму, балоксавира марбоксил подавляет репликацию вируса гриппа. Молекула ингибирует инициацию синтеза мРНК — первый этап пролиферации вируса после его попадания в клетку, в результате чего становится невозможным образовывать белки, необходимые для формирования вирусной частицы.

Балоксавир обладает активностью в отношении штаммов, резистентных к ингибитору нейраминидазы, включая следующие мутации: H274Y для вируса подтипа A/H1N1; E119V и R292K для вируса подтипа A/H3N2; R152K и D198E для вируса типа B; H274Y для вируса подтипа A/H5N1 и R292K для вируса подтипа A/H7N9.

Взаимосвязь между противовирусной активностью в клеточной культуре и ингибированием репликации вируса гриппа у человека не установлена.

Балоксавир не вызывает увеличения интервала QTc.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований, основанных на результатах стандартных исследований фармакологической безопасности и исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении, не было выявлено особого риска для человека.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности балоксавира марбоксила не проводились.

Резистентность

Изоляты вируса гриппа A с развившимися в ходе терапии замещениями аминокислот РА белка (фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК- полимеразы) в положении 138T/F/M/N были сопряжены с более чем 10-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Изоляты вируса гриппа B с замещениями аминокислот в положении I38T были сопряжены с более чем 5-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Клиническое значение данной сниженной чувствительности неизвестно.

В ходе клинических исследований не было обнаружено изолятов вируса с исходными (не связанными с терапией) замещениями аминокислот, которые ассоциировались со сниженной чувствительностью к балоксавиру. В контролируемых клинических исследованиях вирус гриппа с мутацией РА/138Т7М был обнаружен у 9,7 % пациентов без сопутствующих заболеваний; вирус гриппа с мутацией PA/I38T/M/N был обнаружен у 5,2 % пациентов с высоким риском развития осложнений, получающих балоксавира марбоксил.

Перекрёстная резистентность

Замещения аминокислот, которые могут обеспечивать перекрёстную резистентность балоксавира и ингибиторов нейраминидазы (например, перамивира, осельтамивира, занамивира), не обнаруживались. Тем не менее, вирус может нести аминокислотные замещения в РА белке, связанные со сниженной чувствительностью к балоксавиру, а также замещения аминокислот в нейраминидазе, связанные со сниженной чувствительностью к ингибиторам нейраминидазы. Таким образом, вирус может проявлять сниженную чувствительность к обоим классам ингибиторов. Клиническое значение оценки фенотипической перекрёстной резистентности не установлено.

Иммуногенность

Исследований взаимодействия вакцин против гриппа и балоксавира марбоксила не проводилось. Препарат не оказывал влияния на нормальный ответ со стороны гуморальных антител в ходе исследований после инфицирования пациентов естественным и экспериментальным путями.

После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир, преимущественно под действием арилацетамид¬ деацетилазы в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом оказывалась очень низкой или ниже предела количественного определения (<0,100 нг/мл).

Параметры фармакокинетики метаболита балоксавира после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак у здоровых взрослых добровольцев европейского происхождения представлены в таблице 1.

Всасывание

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг время достижения максимальной плазменной концентрации (T_max) балоксавира в состоянии натощак составило ~4 часа. Абсолютная биодоступность балоксавира марбоксила не установлена.

Влияние приёма пищи

Исследование применения балоксавира марбоксила у здоровых добровольцев в состоянии натощак и после приёма пищи (примерно 400–500 ккал, включая 150 ккал в виде жира) выявило, что после приёма пищи показатели C_max и AUC балоксавира снижались на 48 % и 36 %, соответственно. В присутствии пищи показатель T_max не изменялся. В клинических исследованиях при применении балоксавира марбоксила натощак или после приёма пищи у пациентов с гриппом клинически значимых различий эффективности не наблюдалось.

Распределение

В условиях in vitro показатель связывания балоксавира с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином, составил 92,9–93,9 %. После перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг объём распределения балоксавира у пациентов европеоидной расы составил ~1180 литров.

Метаболизм

В условиях in vitro было показано, что превращение балоксавира марбоксила в метаболит балоксавир преимущественно осуществляется арилацетамид-деацетилазой, которая содержится в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Балоксавир в первую очередь метаболизируется под действием фермента UGT1 AЗ (уридиндифосфат- глюкуронозилтрансфераза 1-3). Минимальный вклад в этот процесс также обеспечивает изофермент CYP3A4.

В исследовании баланса массы у человека после однократного перорального применения меченного изотопом [¹⁴C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг на долю балоксавира приходилось 82,2 % от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме. В плазме также обнаруживались балоксавир глюкуронид (16,4 % от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме) и (12aR,5R,l IS) балоксавир сульфоксид (1,5 % от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме). Это подтверждает реализацию метаболизма балоксавира марбоксила в условиях in vivo посредством гидролиза эфира с образованием балоксавира. Последний подвергается последующему метаболизму с формированием сульфоксидов и глюкуронида.

Выведение

Балоксавир марбоксил и его метаболит балоксавир выводятся у человека преимущественно кишечником. После однократного перорального примененя меченного изотопом [¹⁴C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг доля общей экскретируемой кишечником радиоактивности составила 80,1 % от введённой дозы, а для мочи данный показатель составил 14,7 %. Количество экскретируемого с почками балоксавира составило 3,3 % от введённой дозы.

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила кажущийся терминальный период полувыведения (T_½,z) балоксавира у европейских пациентов составил 79,1 часа (см. таблицу 1).

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозах от 6 мг до 80 мг в состоянии натощак отмечалась линейная фармакокинетика балоксавира.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Масса тела

На основании анализа популяционной фармакокинетики масса тела определена в качестве важной ковариаты. Рекомендованная доза у взрослых пациентов составляет 40 мг (при массе тела от 40 до <80 кг), а также 80 мг (при массе тела ≥80 кг).

Пол

Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику балоксавира. Коррекция дозы не требуется.

Раса

На основании анализа популяционной фармакокинетики сделан вывод, что помимо массы тела раса также является ковариатой показателя CL/F (кажущийся общий клиренс) балоксавира. Тем не менее, коррекция дозы балоксавира марбоксила в зависимости от расы не требуется.

Возраст

Анализ популяционной фармакокинетики с использованием плазменных концентраций балоксавира, полученных в ходе клинических исследований балоксавира марбоксила у пациентов в возрасте от 12 лет до 64 лет, не выявил клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику балоксавира.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика балоксавира марбоксила у пациентов детского возраста (<12 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста

Данные фармакокинетики, полученные у пациентов ≥65 лет, показали, что экспозиция балоксавира сопоставима с таковой у пациентов в возрасте от 12 лет (включительно) до 64 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику балоксавира у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) ≥50 мл/мин. Влияние тяжёлого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени

Соотношения геометрических средних (90%-ный доверительный интервал) показателей C_max и AUC балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класса B по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев составили 0,80 (0,50–1,28) и 1,12 (0,78–1,61), соответственно. Поскольку клинически значимых различий фармакокинетики балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени не выявлено, можно сделать вывод о том, что у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степеней тяжести коррекция дозы не требуется.

У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени фармакокинетика не изучалась.

Лечение острого неосложнённого гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, в первые 48 часов после появления симптомов заболевания.

Ограничение применения

Вирусы гриппа изменяются со временем, и такие факторы, как тип или подтип вируса, появление резистентности или изменение вирусной вирулентности могут снижать клиническую пользу противовирусных препаратов. При принятии решения о применении препарата необходимо изучить доступную информацию о восприимчивости циркулирующих штаммов вируса гриппа к лекарственному препарату.

Повышенная чувствительность к балоксавиру.

Одновременное применение со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний (снижение концентрации балоксавира в плазме крови).

Непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозно-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм содержащих лактозу).

Детский возраст до 12 лет.

Нарушение функции почек.

Тяжёлое нарушение функции печени.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения балоксавира марбоксила у беременных женщин не проводилось. Потенциальный риск применения препарата у беременных женщин неизвестен. Балоксавир марбоксил не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможный риск в отношении плода.

Доклинические данные

Балоксавир марбоксил не вызывал пороков развития у крыс или кроликов. Используемые у беременных кроликов высокие дозовые уровни балоксавира марбоксила обладали токсичностью в отношении материнского организма, приводящей к развитию случаев невынашивания и увеличения частоты малых нарушений со стороны скелета кроликов, однако пороки развития отсутствовали. Данные эффекты не отмечались у крыс.

Роды и родоразрешение

Безопасность применения балоксавира марбоксила во время родов не установлена.

Применение в период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно способен ли балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир проникать в грудное молоко человека. При применении в дозе 1  мг/кг у кормящих крыс балоксавир марбоксил или его метаболиты секретировались в молоко.

Таким образом, решение о прекращении грудного вскармливания или о начале лечения препаратом следует принимать с учётом потенциальной пользы данного препарата для кормящей матери, а также с учётом потенциального риска для ребёнка.

Фертильность

Согласно результатам исследований у животных балоксавир марбоксил не оказывает влияние на фертильность.

Балоксавир марбоксил назначается в первые 48 часов после появления симптомов гриппа. Балоксавир марбоксил принимается однократно, внутрь с пищей или натощак.

Рекомендуемая доза балоксавира марбоксила для пациентов весом менее 80 кг в возрасте 12 лет и старше с острым неосложнённым гриппом составляет 40 мг однократно.

Поскольку клинические исследования проводились в различных условиях, частоту нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований препарата нельзя напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований другого препарата. Частота нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований, может не отражать частоту нежелательных реакций в реальной практике.

Профиль безопасности балоксавира марбоксила основан на данных из 3 плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых 1640 пациентов получали препарат: 1334 пациента (81 %) в возрасте от 18 до 64 лет, 209 пациентов (13 %) в возрасте ≥65 лет и 97 пациентов (6 %) в возрасте от 12 до 17 лет. В данных исследованиях принимали участие взрослые пациенты и подростки без дополнительных заболеваний (N = 910), а также пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (N = 730). Из всех пациентов 1440 человек получали балоксавир марбоксил в рекомендованной дозе.

В таблице 3 приведены наиболее часто встречающиеся нежелательные явления (независимо от наличия связи с исследуемым препаратом), отмечавшиеся, как минимум, у 1 % взрослых пациентов и подростков, получавших балоксавир марбоксил в рекомендованной дозе в ходе клинических исследований 1, 2 и 3.

Пострегистрационное применение

Указанные ниже нежелательные лекарственные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения балоксавира марбоксила. Поскольку данные нежелательные реакции сообщались добровольно в популяции пациентов неизвестного размера, достоверно оценить частоту их развития или наличие связи с балоксавиром марбоксилом не представляется возможным.

Нарушения психики: делирий, аномальное поведение и галлюцинации.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, кровавая диарея, мелена, колит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, крапивница, многоформная эритема.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отёк лица, век или языка, дисфония, ангионевротический отёк, анафилактические реакции, анафилактический шок, анафилактоидные реакции.

Случаев передозировки не отмечалось.

Терапия: не существует известного специфического антидота. В случае передозировки следует оказать стандартную поддерживающую медицинскую помощь на основании имеющихся у пациента признаков и симптомов передозировки.

Маловероятно, что балоксавир может быть в существенном количестве удалён при помощи диализа по причине высокого связывания с белками сыворотки.

Не ожидается клинически значимых лекарственных взаимодействий между балоксавиром марбоксилом или его активным метаболитом балоксавиром и субстратами, ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 (изоферменты CYP), ингибиторами фермента уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы (УГТ), а также переносчиками в кишечнике, почках или печени.

Поливалентные катион-содержащие препараты могут снижать плазменную концентрацию балоксавира. Балоксавир марбоксил не следует принимать со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.

Взаимодействие с вакцинами

Взаимодействие балоксавира марбоксила с интраназальной живой аттенуированной вакциной против гриппа (LAIV) не изучалось. Одновременное применение противовирусных препаратов может ингибировать вирусную репликацию LAIV и, таким образом, снижать эффективность вакцинации LAIV. Взаимодействие балоксавира марбоксила с инактивированной вакциной против гриппа не изучалось.

Влияние других препаратов на балоксавир марбоксил или его активный метаболит балоксавир

Итраконазол, ингибитор Р-гликопротеина (Р-гп), увеличивал показатели C_max и AUC_0–∞ балоксавира в 1,33 раза и 1,23 раза, соответственно. Увеличение данных показателей не расценивалось в качестве клинически значимого.

Ингибитор фермента УГТ пробенецид снижал показатели C_max и AUC_0–∞ балоксавира на 21 % и 25 %, соответственно. Снижение данных показателей не расценивалось в качестве клинически значимого.

Влияние балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира на другие препараты

В условиях in vitro балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир (при применении в клинически значимых концентрациях) не ингибировали ни один из нижеперечисленных изоферментов CYP или УГТ: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, УГТ1А1, УГТ1АЗ, УГТ1А4, УГТ1А6, УГТ1А9, УГТ2В7 и УГТ2В15. В условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир (при применении в клинически значимых концентрациях) не вызывали значимой индукции цитохромов CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4. В исследованиях переносчиков в условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир в клинически значимых концентрациях ингибировали эффлюксный переносчик (Р-гп). Балоксавир вызывал ингибирование BCRP (белка устойчивости к раку молочной железы), хотя у балоксавира марбоксила данный эффект не наблюдался.

На основании исследований переносчиков в условиях in vitro не ожидается, что балоксавир будет являться ингибитором переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K в условиях in vivo (даже несмотря на слабый ингибирующий потенциал балоксавира в условиях in vitro). Таким образом, значимого фармакокинетического взаимодействия между балоксавиром и препаратами субстратами данных переносчиков не ожидается.

Однократный приём балоксавир марбоксила в дозе 40 мг не оказывал влияния на фармакокинетику мидазолама, субстрата изофермента CYP3A4. Предполагается, что балоксавир марбоксил или балоксавир не влияют на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов изофермента CYP3A.

Однократный приём балоксавира марбоксила в дозе 80 мг не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина, субстрата Р-гп. Предполагается, что балоксавир марбоксил или балоксавир не влияют на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов- субстратов Р-гп.

Однократный приём балоксавира марбоксила в дозе 80 мг приводил к снижению параметров C_max и AUC_0–∞ розувастатина, субстрата BCRP, на 18 % и 17 %, соответственно. Это снижение не является клинически значимым и свидетельствует о том, что влияния балоксавира марбоксила или балоксавира на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов BCRP не ожидается.

Реакции гиперчувствительности

В ходе пострегистрационного применения балоксавира марбоксила отмечались случаи анафилаксии, крапивницы, ангионевротического отёка и многоформной эритемы. В случае возникновения реакции, подобной аллергической или подозрении на неё следует начать соответствующее лечение. Применение балоксавира марбоксила противопоказано у пациентов с повышенной чувствительностью к балоксавиру марбоксилу в анамнезе (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).

Риск развития бактериальных инфекций

Доказательства эффективности балоксавира марбоксила при любых заболеваниях, вызванных какими-либо возбудителями, кроме вирусов гриппа, отсутствуют. Серьёзные бактериальные инфекции могут начинаться с гриппоподобных симптомов, могут сопутствовать гриппу или возникать как осложнение гриппа. Препарат не предотвращает такие осложнения. При назначении балоксавира марбоксила следует принять во внимание потенциальное возникновение вторичных бактериальных инфекций и назначить соответствующее лечение.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат в сточных водах или вместе с бытовыми отходами.

Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

• АТХ

  J05AX25

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Коды МКБ 10

  J10 Грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа

  J11 Грипп, вирус не идентифицирован

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)