Анидулафунгин

Анидулафунгин является полусинтетическим эхинокандином, липопептидом, синтезированным из продукта ферментации Aspergillus nidulans.

Анидулафунгин селективно ингибирует 1,3-β-D гликан синтетазу — важный компонент клеточной стенки грибов. В клетках млекопитающих 1,3-β-D гликан синтетаза отсутствует. Установлено, что анидулафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении Candida spp., а также подавляет клеточный рост Aspergillus fumigatus.

Активность in vitro

К анидулафунгину чувствительны Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicans, С. dubliniensis, С. lusitaniae и С. guilliermondii, а также Aspergillus spp., включая A. fumigatus, A. flavus, A. niger и A. terreus. Анидулафунгин активен в отношении возбудителей микозов, резистентных к противогрибковым препаратам других классов.

Минимальные подавляющие концентрации (МПК) определяли по стандартному методу CLSI М27 и М38 для дрожжей. Связь между активностью анидулафунгина in vitro и клиническим результатом не установлена.

Активность in vivo

В эксперименте анидулафунгин, введённый парентерально, был эффективен в отношении Candida spp. как при нормальном, так и при нарушенном иммунитете. Лечение анидулафунгином увеличивало выживаемость, а также уменьшало вызванное Candida spp. поражение органов. В эксперименте моделировали развившиеся на фоне нейтропении диссеминированную инфекцию, вызванную С. albicans, резистентный к флуконазолу кандидоз пищевода/полости рта, вызванный С. albicans, а также резистентную к флуконазолу диссеминированную инфекцию, вызванную С. glabrata.

Анидулафунгин также был эффективен при экспериментальном аспергиллезе, вызванном Aspergillus fumigatus.

Комбинация с другими противогрибковыми препаратами

Исследования in vitro показали, что анидулафунгин в комбинации с флуконазолом, итраконазолом и амфотерицином B не является антагонистом указанных препаратов в отношении штаммов Candida spp. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

В исследованиях in vitro оценивали чувствительность Aspergillus spp. к анидулафунгину в комбинации с итраконазолом, вориконазолом и амфотерицином B. При комбинации анидулафунгина и амфотерицина B было показано отсутствие взаимодействия между препаратами у 16 из 26 изолятов, в то время как у 18 из 26 изолятов наблюдали синергизм при комбинации анидулафунгина с итраконазолом или вориконазолом. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Общие фармакокинетические характеристики

Анидулафунгин при однократном введении имеет линейную фармакокинетику в широком диапазоне суточных доз (от 15 мг до 130 мг).

Коэффициент вариабельности показателя площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) для здоровых добровольцев, пациентов и отдельных групп пациентов исследования составил около 25 %. Равновесное состояние достигалось в первые сутки после приёма насыщающей дозы (удвоенной поддерживающей дозы).

Распределение

Анидулафунгин быстро распределяется в тканях организма (время полуабсорбции составляет около 0,5–1 часа). Объём распределения составляет около 30–50 л, что примерно равно общему объёму жидкости в организме. Анидулафунгин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (степень связывания >99 %).

Метаболизм

Метаболизм анидулафунгина в печени не установлен. Поскольку анидулафунгин не является клинически значимым субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома P450, маловероятно, что анидулафунгин оказывает клинически значимое влияние на метаболизм препаратов, который происходит с участием системы цитохрома Р450.

При физиологических значениях температуры и pH анидулафунгин претерпевает медленную химическую деградацию, превращаясь в пептид с открытым кольцом, лишённый противогрибковой активности. Время полураспада анидулафунгина при физиологических условиях составляет приблизительно 24 часа. In vivo пептид с открытым кольцом последовательно расщепляется на другие пептиды и элиминируется, в основном, путём экскреции с желчью.

Выведение

Клиренс анидулафунгина составляет около 1 л/час. Период полувыведения (T_½) составляет около 24 часов, а терминальное время полувыведения составляет 40–50 часов.

В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев с применением единой дозы (около 88 мг) меченого радиоактивным изотопом углерода (¹⁴C) анидулафунгина установлено, что около 30 % введённой дозы элиминировалось кишечником в течение 9 дней, причём доля неизменённого анидулафунгина составляла менее 10 %. Менее 1 % введённого меченого анидулафунгина выводилось почками. Через 6 дней после приёма анидулафунгина его концентрации снижались ниже предела определения. Через 8 недель после применения анидулафунгина его концентрации в крови, моче и кале были пренебрежимо малы.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с грибковыми инфекциями

По данным популяционного фармакокинетического анализа фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями аналогична таковой у здоровых лиц. В диапазоне суточных доз от 100 мг до 200 мг и при скорости инфузии 1 мг/мин максимальная равновесная концентрация (C_max) и минимальная концентрация (C_min) составляют около 7 мг/л и 3 мг/л, соответственно, а средняя равновесная AUC — около 110 мг × час/л.

Масса тела

Масса тела пациента практически не влияет на фармакокинетику анидулафунгина.

Пол

Концентрации анидулафунгина в плазме крови здоровых мужчин и женщин были сходными. В исследованиях с использованием нескольких доз анидулафунгина было показано, что у мужчин клиренс анидулафунгина несколько ускорен (приблизительно на 22 %).

Пациенты пожилого возраста

У пожилых людей (пациенты в возрасте ≥65 лет, средний клиренс 1,07 л/час) по данным популяционного фармакокинетического анализа средний клиренс анидулафунгина несколько отличается от такового в других возрастных группах (пациенты в возрасте <65 лет, средний клиренс 1,22 л/час), при этом колебания значений клиренса анидулафунгина были сходными.

ВИЧ-инфицированные пациенты

Коррекция дозы у ВИЧ-инфицированных пациентов с различными типами антиретровирусной терапии не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Анидулафунгин не метаболизируется в печени. Концентрация анидулафунгина в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени любой степени тяжести (классы A, B и C по классификации Чайлд-Пью) не увеличивалась. Хотя у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести (класс C по классификации Чайлд-Пью) наблюдалось небольшое уменьшение AUC, оно не выходило за рамки величин у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции почек

Анидулафунгин практически не выводится почками (клиренс <1 %). В клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней, тяжёлой или терминальной стадии фармакокинетика анидулафунгина была сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Анидулафунгин не выводится почками при гемодиализе, и его можно применять независимо от времени проведения гемодиализа.

Дети

Фармакокинетика анидулафунгина изучалась у 24 иммуноскомпрометированных детей (от 2 до 11 лет) и подростков (от 12 до 17 лет) с симптомами нейтропении. Равновесное состояние достигалось в первые сутки после приёма насыщающей дозы (или удвоенной поддерживающей дозы), а равновесные C_max и AUC_SS возрастали в дозозависимом порядке.

После введения анидулафунгина в суточных поддерживающих дозах 0,75 мг/кг/сут и 1,5 мг/кг/сут детям в возрасте от 2 до 17 лет системные показатели были сопоставимы с таковыми у взрослых при введении анидулафунгина в дозах 50 мг/сут и 100 мг/сут, соответственно.

Фармакокинетика анидулафунгина изучалась в проспективном открытом несравнительном исследовании у 66 пациентов детского возраста (от 1 месяца до 18 лет) после введения нагрузочной дозы 3,0 мг/кг и поддерживающей дозы 1,5 мг/кг в сутки.

Согласно объединённым данным популяционного фармакокинетического анализа у взрослых пациентов и детей с инвазивным кандидозом, включая кандидемию, средние параметры экспозиции (AUC_0–24,ss и C_min,ss) в равновесном состоянии у всех пациентов во всех возрастных группах (от 1 месяца до 2 лет, от 2 до 5 лет и от 5 до 18 лет) были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, получавших нагрузочную дозу 200 мг и поддерживающую дозу 100 мг/сутки. Клиренс анидулафунгина, скорректированный по массе тела (л/ч/кг) и объём распределения в равновесном состоянии (л/кг) были аналогичны во всех возрастных группах.

Инвазивный кандидоз (в том числе при инфекции, ассоциированной с вирусом иммунодефицита человека), кандидоз пищевода.

Гиперчувствительность к анидулафунгину и прочим препаратам из класса экинокандидов.

Действие на печень

Лабораторные признаки нарушения функции печени наблюдали у здоровых лиц и пациентов, принимавших анидулафунгин. Значительные нарушения функции печени наблюдали у пациентов с серьёзными заболеваниями, получавшими наряду с анидулафунгином сопутствующую терапию другими препаратами. Были описаны отдельные случаи тяжёлой печёночной недостаточности, гепатит или обострение течения печёночной недостаточности, однако связь этих нарушений с приёмом анидулафунгина не установлена. Пациенты, у которых развилась печёночная недостаточность в период терапии анидулафунгином, должны находиться под тщательным контролем, и решение о продолжении терапии анидулафунгином должно приниматься после оценки соотношения риск-польза.

Беременность

Применение анидулафунгина в период беременности возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено.

Экспериментальные исследования на животных показали проникновение анидулафунгина через плацентарный барьер и его присутствие в плазме плода.

Лактация

При необходимости применения анидулафунгина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что анидулафунгин выделяется с грудным молоком.

До начала терапии следует получить материал для посева и других лабораторных исследований (включая гистологическое исследование) для выделения и идентификации возбудителя заболевания. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. После получения результатов терапия может быть скорректирована.

Внутривенно, капельно. Не следует применять в виде болюсной инъекции.

Лечение начинают с разовой нагрузочной дозы в 1-й день — 200 мг с последующим введением в дозе 100 мг ежедневно.

Продолжительность лечения зависит от клинического ответа пациента на терапию. Противогрибковая терапия проводится не менее 14 дней после получения лабораторных результатов, подтверждающих отсутствие возбудителя.

По данным клинических исследований нежелательные явления, наблюдавшиеся на фоне применения анидулафунгина, были слабыми или умеренными и редко приводили к отмене анидулафунгина.

Связанные с инфузией анидулафунгина нежелательные явления включали сыпь, крапивницу, «приливы», зуд, одышку, бронхоспазм и артериальную гипотензию.

Перечисленные ниже нежелательные явления, связанные с применением препарата, были классифицированы в соответствии с частотой: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); частота неизвестна (данные постмаркетинговых исследований).

Инфекции и инвазии: нечасто — фунгемия, колит, ассоциированный с Clostridium difficile, кандидоз, кандидоз ротовой полости.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия; нечасто — гипергликемия, гиперкальциемия, гипернатриемия.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — фибрилляция предсердий, синусовая аритмия, желудочковая экстрасистолия, блокада правой ножки пучка Гиса.

Нарушения со стороны сосудов: часто — «приливы» крови к коже лица; нечасто — тромбоз, артериальная гипертензия, ощущение жара.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея; нечасто — боль в верхней части живота, рвота, непроизвольная дефекация, тошнота, запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение концентрации билирубина, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы; нечасто — холестаз.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения, коагулопатия; нечасто — тромбоцитоз.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — судороги, головная боль.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — боль в спине.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд; нечасто — крапивница, генерализованный зуд.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — боль в глазах, нарушения зрения, нечёткое зрение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — бронхоспазм.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактический шок, анафилактические реакции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — боль в месте инфузии.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — снижение числа тромбоцитов,

повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, удлинение интервала QT на ЭКГ; нечасто — снижение концентрации магния и калия в сыворотке крови, повышение количества тромбоцитов, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, повышение активности амилазы, липазы в сыворотке крови, изменения на ЭКГ.

В отчёте по безопасности на основе полного клинического исследования анидулафунгина (II и III фаза, 669 пациентов) описаны следующие нежелательные явления (частота всех из них — нечасто [≥1/1 000, <1/100]): нейтропения, лейкопения, анемия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, возбуждение, делирий, спутанность сознания, слуховые галлюцинации, головокружение, парестезия, демиелинизация центральных отделов варолиева моста, изменение вкуса, синдром Гийена-Барре, тремор, расстройство зрительного восприятия, глухота на одно ухо, флебит, поверхностный тромбофлебит, артериальная гипотензия, лимфангит, диспепсия, сухость во рту, язва пищевода, некроз печени, ангионевротический отёк, гипергидроз, миалгия, моноартрит, почечная недостаточность, гематурия, гипертермия, озноб, периферические отеки, реакция в месте введения, повышение активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, снижение количества лимфоцитов.

Дети

Безопасность анидулафунгина изучали в проспективном, открытом, несравнительном исследовании у 68 пациентов детского возраста (от 1 месяца до 18 лет) с инвазивным кандидозом, включая кандидемию. Профиль нежелательных явлений у этих 68 пациентов детского возраста был аналогичен профилю, наблюдаемому у взрослых с инвазивным кандидозом, включая кандидемию, но побочные явления со стороны печени и желчевыводящих путей, в частности повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) возникали у данных пациентов детского возраста чаще, чем у взрослых пациентов. Хотя вероятность или различия в степени тяжести основного заболевания могли способствовать этому, но, тем не менее, нельзя исключать тот факт, что нежелательные реакции со стороны печени и желчевыводящих путей чаще встречаются у пациентов детского возраста, по сравнению со взрослыми пациентами.

При передозировке анидулафунгина необходимо применять симптоматическую терапию.

При случайном однократном введении анидулафунгина в дозе 400 мг в качестве насыщающей дозы клинически значимых нежелательных явлений не наблюдалось. При введении анидулафунгина 10 здоровым добровольцам в насыщающей дозе 260 мг с последующим дозированием по 130 мг в сутки препарат переносился хорошо. Дозозависимой токсичности не выявлено. У 3 из 10 испытуемых наблюдали преходящее бессимптомное повышение уровня трансаминаз (менее 3-кратного превышения нормы).

Анидулафунгин не выводится при гемодиализе.

Доклинические исследования анидулафунгина in vitro и in vivo, а также клинические исследования показали, что анидулафунгин не является клинически важным субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Исследование лекарственных взаимодействий проводили только у взрослых пациентов. Анидулафунгин демонстрировал незначительную величину почечного клиренса (<1 %). При комбинированной терапии вероятность взаимодействия с другими лекарственными средствами минимальна.

Исследования in vitro показали, что анидулафунгин не метаболизируется цитохромом Р450 человека или изолированными гепатоцитами человека, и что в клинически значимых концентрациях анидулафунгин только незначительно ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 человека (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A).

При одновременном применении с анидулафунгином не наблюдалось никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий со следующими лекарственными препаратами:

Циклоспорин (субстрат изофермента цитохрома CYP3A4)

При введении анидулафунгина здоровым добровольцам в дозе 100 мг/сут после насыщающей дозы 200 мг/сут или в комбинации с циклоспорином в дозе 1,25 мг/кг перорально 2 раза в сутки циклоспорин лишь незначительно влиял на равновесные C_max анидулафунгина, однако AUC при этом возрастала на 22 %. Исследование in vitro показало, что анидулафунгин не влияет на метаболизм циклоспорина. Наблюдавшиеся нежелательные явления совпадали с описанными в других исследованиях, где изучался только анидулафунгин. При одновременном применении ни для одного из препаратов коррекции дозы не требуется.

Вориконазол (ингибитор и субстрат изоферментов цитохрома CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4)

В исследовании 17 здоровых добровольцев получали анидулафунгин в дозе 100 мг/сут после насыщающей дозы 200 мг; только вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально после насыщающей дозы 400 мг 2 раза в первые сутки; затем анидулафунгин и вориконазол. При этом равновесные C_max и AUC при одновременном применении анидулафунгина и вориконазола изменялись незначительно. При одновременном применении не требуется коррекция дозы ни для анидулафунгина, ни для вориконазола.

Такролимус (субстрат изофермента цитохрома CYP3A4)

В исследовании 35 здоровых добровольцев принимали такролимус однократно перорально в дозе 5 мг, затем анидулафунгин в дозе 100 мг/сут после ударной дозы 200  мг; затем — анидулафунгин и такролимус. Равновесные C_max и AUC анидулафунгина и такролимуса при одновременном применении изменялись незначительно. При одновременном применении не требуется коррекция дозы ни для анидулафунгина, ни для такролимуса.

Липосомальный амфотерицин B

Фармакокинетику анидулафунгина изучали у 27 пациентов, получавших анидулафунгин в дозе 100 мг/сут, которым также вводили липосомальный амфотерицин B в дозе до 5 мг/кг/сут. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что одновременное применение липосомального амфотерицина B незначительно влияло на фармакокинетику анидулафунгина. Коррекция дозы анидулафунгина не требуется.

Рифампицин (мощный индуктор цитохрома Р450)

Фармакокинетику анидулафунгина изучали у 27 пациентов, получавших анидулафунгин в дозе 50 мг/сут или 75 мг/сут, которым также вводили рифампицин в дозе до 600 мг/сут.

Одновременное применение рифампицина незначительно влияло на фармакокинетику анидулафунгина. Коррекция дозы анидулафунгина не требуется.

Перед началом лечения следует получить материал для посева и других лабораторных исследований (включая гистологическое исследование) для выделения и идентификации возбудителя заболевания. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований. После получения результатов лечение может быть скорректировано.

Данных о влиянии анидулафунгина на способность управлять транспортными средствами и механизмами нет. В связи с возможностью развития нарушений со стороны нервной системы (головокружение, судороги, нарушения зрительного восприятия) препарат следует с осторожностью назначать лицам, управляющим транспортом и занимающимся видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстрой двигательной реакции.

• АТХ

  J02AX06

• Фармакологическая группа

  Противогрибковые препараты

• Коды МКБ 10

  B20.4 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями кандидоза

  B37.1 Лёгочный кандидоз

  B37.7 Кандидозная септицемия

  B37.8 Кандидоз других локализаций

  B37.9 Кандидоз неуточнённый

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)