Анакинра

Анакинра — искусственно синтезируемый антагонист рецептора интерлейкина 1, блокирует биологическую активность интерлейкина-1α (ИЛ-1α) и интерлейкина-1β (ИЛ-1β) путём конкурентного ингибирования их связей с рецептором интерлейкина-1 типа Ⅰ. Интерлейкин-1 (ИЛ-1) является ключевым провоспалительным цитокином, медиатором многих клеточных ответов, включая те, которые имеют важное значение при синовиальном воспалении.

Анакинра ингибирует реакции, индуцированные ИЛ-1 in vitro, в том числе, индукцию оксида азота и простагландина E₂ и/или синтез коллагеназы синовиальными клетками, фибробластами и хондроцитами.

Спонтанные мутации в гене C1AS1/NLRP3 были обнаружены у большинства пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS). CIAS1/NLRP3 кодирует криопирин, компонент инфламмасомы. Активация инфламмасомы приводит к протеолитической матурации и секреции ИЛ-β, который вызывает широкий спектр реакций, включая системное воспаление. У пациентов с CAPS, не получавших лечение, отмечают повышенный уровень C-реактивного белка (СРВ), амилоида А (САА) и ИЛ-6 в сыворотке крови по сравнению с нормальными уровнями. Было отмечено, что назначение препарата приводит к снижению уровней острофазных белков и уменьшению экспрессии ИЛ-6. Снижение уровней острофазных белков было зарегистрировано в течение первых недель лечения.

Абсолютная биодоступность анакинры после подкожной болюсной инъекции в дозе 70 мг у здоровых субъектов (n = 11) составляет 95 %. Процесс абсорбции является фактором, ограничивающим скорость выведения анакинры из плазмы после подкожной инъекции.

У пациентов на фоне лечения препаратом максимальные концентрации анакинры в плазме обнаруживали спустя 3–7 час после подкожного введения анакинры в клинически значимых дозах (от 1 до 2 мг/кг; n = 18). Концентрация в плазме уменьшалась без очевидной фазы распределения, а период полувыведения составлял от 4 до 6 час. У пациентов, получавших препарат, не наблюдали непредвиденного накопления анакинры после ежедневного подкожного введения в течение до 24 недель. Средние (SD) показатели клиренса (CL/F) и объёма распределения (Vd/F) по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 35 пациентов составили 105 (27) мл/мин и 18,5 (11) л, соответственно. Данные, полученные в исследованиях на людях и животных, показали, что почки являются основным органом, ответственным за выведение анакинры. Клиренс анакинры у пациентов, получавших препарат, возрастал с увеличением клиренса креатинина (КК).

Влияние демографических параметров на фармакокинетику анакинры оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа данных 341 пациента, получавшего ежедневно подкожно анакинру в дозах 30, 75 и 150 мг в течение до 24 недель. Оцениваемый клиренс анакинры увеличивался с увеличением КК и массы тела. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что среднее значение плазменного клиренса после подкожной болюсной инъекции приблизительно на 14 % выше у мужчин, чем у женщин, и приблизительно на 10 % выше у лиц в возрасте <65 лет, чем у испытуемых лиц в возрасте 65 лет. Тем не менее, после коррекции по КК, массе тела, полу и возрасту существенных факторов, влияющих на показатель среднего плазменного клиренса, выявлено не было. Коррекция дозы препарата не требуется с учётом возраста или пола.

У пациентов с CAPS была отмечена приблизительная линейность дозы с незначительной тенденцией к более высокому, чем пропорциональному её увеличению.

Фармакокинетические данные у детей <4 лет недостаточны, но имеется клинический опыт применения у детей в возрасте от 8 месяцев. При инициации лечения в рекомендуемой суточной дозе 1–2 мг/кг проблем с безопасностью применения препарата выявлено не было.

Фармакокинетические данные отсутствуют в пожилой возрастной группе пациентов с CAPS.

Было продемонстрировано распределение препарата в спинномозговой жидкости.

Печёночная недостаточность

Исследование было проведено у 12 пациентов с дисфункцией печени (класс B по классификации Чайлд-Пью), получивших однократную дозу 1 мг/кг внутривенно.

Фармакокинетические параметры пациентов и здоровых добровольцев значительно не различались, за исключением показателя клиренса, который у пациентов был ниже примерно на 30 %. Соответствующее снижение КК было отмечено у пациентов с печёночной недостаточностью. Таким образом, снижение клиренса, наиболее вероятно, объясняется снижением функции почек у данной популяции пациентов. Эти данные подтверждают, что для пациентов с печёночной недостаточностью класса B по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренной печёночной недостаточностью коррекция дозы не требуется (класс B по классификации Чайлд-Пью). Пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью следует проводить терапию анакинрой с осторожностью.

Почечная недостаточность

Среднее значение плазменного клиренса на фоне лечения анакинрой пациентов с почечной недостаточностью лёгкой (КК 50–80 мл/мин) и средней (КК 30–49 мл/мин) степени тяжести было снижено на 16 % и 50 %, соответственно. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести и терминальной стадией (КК <30 мл/мин) среднее значение клиренса плазмы было снижено на 70 % и 75 %, соответственно. Менее 2,5 % от введённой дозы анакинры было выведено с использованием гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа. Эти данные подтверждают, что для пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (КК 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Анакинра показана взрослым, подросткам и детям в возрасте от 8 месяцев и старше с массой тела от 10 кг и выше для лечения криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), включая:

• мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (NOMID) / хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA);
• синдром Макла-Уэллса (MWS);
• семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS).

Анакинра внесена в список возможных к назначению препаратов упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 у взрослых пациентов.*

* См. подробнее Версия 16 (18.08.2021) — Временные методические рекомендации профилактики, диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) — Минздрав России.

Смотрите также код МКБ 10: U07.1 КОВИД-19 (COVID-19), вирус идентифицирован

• Индивидуальная непереносимость;
• гиперчувствительность к белкам E.coli;
• острые инфекционные процессы;
• нейтропения (абсолютное число нейтрофилов, ANC <1,5 × 10⁹/л).
• состояние иммунодефицита.

• У пациентов, имеющих в анамнезе рецидивирующие инфекции или предрасполагающие факторы, которые могут привести к развитию инфекции; повышение активности печёночных ферментов в анамнезе или печёночную недостаточность тяжёлой степени тяжести; почечную недостаточность средней степени тяжести (КК 30–59 мл/мин); бронхиальную астму; злокачественные новообразования, в том числе, в анамнезе;
• У пациентов, которым требуется вакцинация;
• У пожилых пациентов;
• У пациентов, принимающих одновременно варфарин или фенитоин.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено.

Репродуктивные исследования на животных при дозах в 15–30 раз больше (на основе скорректированной дозы поверхности тела) чем человеческая доза, не выявили признаков нарушения фертильности или вреда плоду.

Применение препарата в период беременности возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Неизвестно, проникает ли анакинра в грудное молоко.

Подкожные инъекции в область бедра или живота один раз в сутки в количестве 100 мг.

Высшая суточная доза: 100 мг.

Высшая разовая доза: 100 мг.

Краткая характеристика профиля безопасности

Данные о нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) у пациентов с CAPS получены в открытом КИ у 43 пациентов с NOM1D/CINCA на фоне терапии анакинрой, длительностью до 5 лет и показателем общей экспозиции 159,8 пациенто-лет. В ходе 5-летнего КИ у 14 пациентов (32,6 %) было зарегистрировано 24 серьёзных нежелательных явления (СНЯ). Одиннадцать СНЯ у 4 пациентов (9,3 %) были расценены как связанные с применением анакинры. Ни у одного пациента лечение анакинрой не было прекращено из-за НЛР.

Ниже представлены НЛР, которые классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности MedDRA) и частотой возникновения.

Тяжёлые инфекции

У 43 пациентов с CAPS за 5-летний период наблюдения частота тяжёлых инфекций составляла 0,1/год, из которых чаще всего встречалась пневмония и гастроэнтерит.

Применение анакинры было временно прекращено у одного пациента; остальные пациенты продолжили лечение анакинрой во время течения инфекций.

В ходе КИ и пострегистрационного применения препарата были отмечены редкие случаи инфекций условно-патогенными организмами, которые включали грибковые, микобактериальные, бактериальные и вирусные патогены. Инфекции были отмечены во всех системах органов и были зарегистрированы у пациентов, получавших анакинру отдельно или в сочетании с иммунодепрессантами.

Нейтропения

В плацебо-контролируемых КИ анакинры для отличного от CAPS состояния в ходе лечения было отмечено незначительное уменьшение средних значений общего числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов. Нейтропения (ANC <1,5 × 10⁹/л) была зарегистрирована у 2,4 % пациентов, получавших анакинру по сравнению с 0,4 % пациентов, получавших плацебо. Ни у одного из этих пациентов не было диагностировано острых инфекций, связанных с нейтропенией. Из 43 пациентов с CAPS, наблюдавшихся в течение пяти лет, нейтропения была отмечена у 2 пациентов. В обоих случаях нейтропения разрешилась в ходе продолжения лечения анакинрой.

Тромбоцитопения

В ходе КИ анакинры, назначаемой по показаниям, не включающим CAPS, тромбоцитопения была зарегистрирована у 1,9 % пациентов в группе анакинры по сравнению с 0,3 % пациентов в группе плацебо. Тромбоцитопения была лёгкой (количество тромбоцитов >75 × 10⁹/л). У пациентов с CAPS также наблюдали лёгкую тромбоцитопению.

В ходе пострегистрационного применения анакинры была зарегистрирована тромбоцитопения, в том числе, эпизодически отмечали случаи тяжёлой тромбоцитопении (количество тромбоцитов <10 × 10⁹/л).

Злокачественные опухоли

В рамках КИ анакинры, назначаемой по показаниям, не включающим CAPS, общая частота случаев злокачественных опухолей была одинаковой в группе пациентов, принимавших анакинру, и в группе, принимавшей плацебо, и не отличалась от частоты случаев, зарегистрированных в целом в исследуемых популяциях. Кроме того, общая частота случаев злокачественных опухолей не увеличивалась на протяжении трёх лет применения анакинры.

Аллергические реакции

Аллергические реакции на анакинру, включая анафилактические реакции, ангионевротический отёк, крапивницу, сыпь и зуд, встречались нечасто. Большинство из этих реакций были представлены макулопапулёзной или уртикарной сыпью.

У 43 пациентов с CAPS, наблюдавшихся в течение пяти лет, не было серьёзных аллергических реакций и случаев, требующих досрочного прекращения лечения анакинрой.

Иммуногенность

В ходе КИ у большинства пациентов с CAPS были обнаружены антитела к анакинре. Не было отмечено клинически значимого влияния наличия антител к анакинре на фармакокинетику, эффективность и безопасность анакинры.

Изменения функции печени

В ходе КИ наблюдали случаи транзиторного повышения активности печёночных ферментов.

Это повышение не было связано с признаками или симптомами повреждения клеток печени.

В ходе пострегистрационного применения анакинры были получены сообщения о единичных случаях неинфекционного гепатита.

В пострегистрационном периоде изменения функции печени были отмечены преимущественно у пациентов с предрасполагающими факторами в анамнезе, например, имевших повышенную активность трансаминаз до назначения анакинры.

Реакции в месте инъекции

В ходе КИ анакинры, назначаемой по показаниям, отличным от CAPS, наиболее частыми НДР являлись реакции в месте инъекции. Большинство (95 %) реакций в месте инъекций были от лёгкой до умеренной степени тяжести. Реакции в месте инъекции обычно характеризовались одним или несколькими признаками, такими как: эритема, экхимоз, воспаление и боль. Из 43 пациентов с CAPS, наблюдавшихся в течение пяти лет, ни один пациент не прекратил лечение анакинрой и не приостановил его временно в связи с реакциями в месте инъекции. Реакции в месте инъекции обычно возникают в течение двух недель с момента введения препарата, и исчезают в течение 4–6 недель. У пациентов, у которых ранее не регистрировали реакций в месте инъекции, эти реакции редко развивались после первого месяца терапии.

Повышение холестерина в крови

У 775 пациентов, которые в рамках КИ по отличным от CAPS показаниям получали анакинру в суточных дозах 30 мг, 75 мг, 150 мг, 1 мг/кг или 2 мг/кг, наблюдали увеличение общего содержания холестерина от 2,4 % до 5,3 % через 2 недели после начала лечения анакинры вне зависимости от дозы препарата. Подобные изменения показателей общего холестерина отмечали и через 24 недели лечения анакинрой. Лечение плацебо (n = 213) сопровождалось уменьшением общего содержания холестерина приблизительно на 2,2 % на неделе 2 и на 2,3 % на неделе 24. Данных о липопротеинах низкой плотности и липопротеинах высокой плотности не имеется.

Применение у детей

Препарат изучали у пациентов в возрасте от 8 месяцев до <18 лет (36 пациентов с CAPS и 86 пациентов с другими состояниями) в течение пяти лет. За исключением инфекций и связанных с ними симптомов, которые чаще отмечались у пациентов в возрасте <2 лет, профиль безопасности был сходным у детей всех возрастных групп. Педиатрическая и взрослая популяции пациентов имели сходный профиль безопасности; новых клинически значимых НЛР отмечено не было.

В ходе КИ не было отмечено ограничивающей дозу токсичности. В рамках КИ по отличным от CAPS показаниям 1015 пациентов получали анакинру внутривенно в дозах до 2 мг/кг/час на протяжении 72 часов. Профиль нежелательных явлений в этих КИ не отличался от профиля безопасности в КИ, где применяли более низкие дозы препарата.

Взаимодействие между анакинрой и другими лекарственными средствами направленно не изучали. В рамках КИ не было отмечено взаимодействия между анакинрой и другими лекарственными средствами (в том числе нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикостероидами и базисными противоревматическими препаратами (БПРП)).

В ходе КИ у пациентов (отличных от CAPS) на фоне основной терапии метотрексатом, которые одновременно получали анакинру и этанерцепт, частота развития острых инфекций (7 %) и нейтропении была выше, чем у пациентов, получавших только этанерцепт или только анакинру. Одновременный приём анакинры и этанерцепта или другого антагониста фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) не рекомендуется.

При хроническом воспалении образование ферментов CYP450 подавляется вследствие повышения уровня цитокинов (например, ИЛ-1). Таким образом, можно ожидать, что для антагониста рецептора ИЛ-1, такого как анакинра, образование ферментов CYP450 может быть нормализовано в ходе лечения. Это может иметь клиническое значение для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, варфарина и фенитоина).

У пациентов, применяющих препараты данного типа, в начале или конце лечения анакинрой целесообразно проведение оценки их терапевтического эффекта, а также лабораторных показателей или концентрации этих препаратов с последующей возможной коррекцией их дозы.

Аллергические реакции

Аллергические реакции, включая анафилактические реакции и ангионевротический отёк, встречались нечасто. Чаще всего отмечали макулопапулёзную или уртикарную сыпь. При появлении признаков тяжёлой аллергической реакции введение анакинры следует прекратить и назначить надлежащее лечение.

Нежелательные явления со стороны печени

В ходе КИ были отмечены случаи временного повышения активности печёночных ферментов. Эти повышения не были связаны с признаками или симптомами повреждения клеток печени. В ходе пострегистрационного применения препарата сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени, не оказывавших влияния на её функцию.

У большинства пациентов были выявлены предрасполагающие факторы, например, случаи повышения активности печёночных трансаминаз в анамнезе. Оценку эффективности и безопасности применения анакинры у пациентов с активностью аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы ≥1,5 верхнего уровня нормы не проводили.

Тяжёлые инфекции

В ходе КИ анакинры при показаниях, отличных от CAPS, была отмечена взаимосвязь применения анакинры с увеличением заболеваемости тяжёлыми инфекциями (1,8 %) по сравнению с плацебо (0,7 %). Для небольшого числа пациентов с бронхиальной астмой, заболеваемость острыми инфекциями была выше у пациентов, получавших анакинру (4,5 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0 %); в основном были диагностированы инфекции респираторного тракта. Оценку безопасности и эффективности применения анакинры у пациентов с хроническими и острыми инфекциями не проводили.

Анакинру не следует назначать пациентам с активными инфекциями. Для пациентов с CAPS существует риск обострения заболевания после прекращения терапии анакинрой. При условии тщательного контроля лечение анакинрой может быть продолжено и во время тяжёлой инфекции.

Врачи должны соблюдать осторожность при введении анакинры пациентам, имеющим в анамнезе рецидивирующие инфекции или предрасполагающие факторы, которые могут привести к развитию инфекции.

Безопасность применения анакинры у пациентов с латентным туберкулёзом неизвестна. Имеются сообщения о туберкулёзе у пациентов, получивших несколько курсов лечения биологическими противовоспалительными препаратами. Перед назначением анакинры пациентов необходимо проверять на наличие латентного туберкулёза.

Имеющиеся медицинские рекомендации также должны быть приняты во внимание.

Другие виды противоревматической терапии ассоциировались с реактивацией гепатита B.

Скрининг на вирусный гепатит должен быть выполнен в соответствии с опубликованными руководствами перед началом терапии анакинрой.

Почечная недостаточность

Анакинра выводится путём клубочковой фильтрации и последующего метаболизма в почечных канальцах. Соответственно, плазменный клиренс анакинры снижается при ухудшении функции почек.

Для пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (КК 60–89 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–59 мл/мин) анакинру следует применять с осторожностью.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) или терминальной почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, следует предусмотреть введение назначенной дозы анакинры через день.

Нейтропения

Применение анакинры было, как правило, связано с нейтропенией (ANC <1,5 × 10⁹/л) в плацебо-контролируемых КИ при другом показании, но случаи нейтропении также были отмечены у пациентов с CAPS. Терапию анакинрой не следует начинать у пациентов с нейтропенией (ANC <1,5 × 10⁹/л). Рекомендуется проводить оценку количества нейтрофилов до начала лечения и во время применения анакинры ежемесячно в течение первых 6 месяцев лечения и далее — каждые 3 месяца. Пациентам, у которых развивается нейтропения (ANC <1,5 × 10⁹/л), следует проводить тщательный контроль количества нейтрофилов, и лечение анакинрой у них должно быть прекращено. Оценку безопасности и эффективности применения анакинры у пациентов с нейтропенией не проводили.

Иммуносупрессия

Влияние лечения анакинры на уже имеющуюся злокачественную опухоль не изучали. Поэтому, не рекомендуется назначать анакинру пациентам с уже имеющимися злокачественными опухолями.

Вакцинация

Данные плацебо-контролируемого КИ (n = 126) не показали различий в выработке антител к столбняку в ответ на введение дифтерийно-столбнячной вакцины пациентам, получавшим анакинру и плацебо. Данные о результатах вакцинации при введении других инактивированных антигенов пациентам на фоне лечения анакинрой отсутствуют.

Нет данных и о реакциях на применение живых вакцин или о вторичной передаче инфекции с живыми вакцинами пациентам, получающим анакинру. Таким образом, живые вакцины не следует назначать пациентам на фоне лечения анакинрой.

Применение у пожилых пациентов (≥65 лет)

В рамках КИ по показаниям, отличным от CAPS, анакинру изучали у 752 пациентов в возрасте ≥65 лет, в том числе, у 163 пациентов в возрасте ≥75 лет. В целом, не было обнаружено различий в безопасности и эффективности препарата у пациентов пожилого и более молодого возраста. Опыт лечения пожилых пациентов с CAPS ограничен.

Поскольку у пожилых заболеваемость инфекциями более высокая, во время лечения этих пациентов следует соблюдать осторожность.

• АТХ

  L04AC03

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  M05.3 Ревматоидный артрит с вовлечением других органов и систем

  M05.9 Серопозитивные ревматоидные артриты неуточнённые

  M06.0 Серонегативный ревматоидный артрит

  M06.9 Ревматоидный артрит неуточнённый

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)