Аклидиния бромид

Аклидиния бромид оказывает бронходилатирующее действие.

Аклидиния бромид является конкурентным селективным антагонистом мускариновых рецепторов (антихолинергическое средство) с более длительным временем связывания с м₃-рецепторами, чем с м₂-рецепторами. М₃-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей.

Аклидиния бромид, применяемый в виде ингаляций, действует местно в лёгких и вызывает расширение бронхов. Доклинические исследования in vitro и in vivo показали быстрое, дозозависимое и длительное ингибирование аклидиния бромидом бронхоспазма, вызванного ацетилхолином. Аклидиния бромид быстро разрушается в плазме, поэтому количество системных антихолинэргических побочных действий является низким.

Фармакодинамическое действие.

Исследования клинической эффективности выявили, что аклидиния бромид обеспечивает клинически значимое улучшение функции лёгких (оцениваемое по объёму форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁) в течение более чем 12 часов после утреннего и вечернего приёма, которое проявлялось в течение 0,5 часа после применения первой дозы (прирост ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем составляет 124–133 мл). Максимальная бронходилатация достигалась в течение 1–3 часов после применения дозы со средним пиком улучшения ОФВ₁ по отношению к исходному уровню 227–268 мл в равновесном состоянии.

Электрофизиология сердца.

У здоровых добровольцев при назначении аклидиния бромида (200 или 800 мкг) 1 раз в сутки в течение 3 дней влияние на интервал QT не наблюдалось.

Также не было выявлено клинически значимое влияние аклидиния бромида на сердечный ритм при проведении 24-часового холтеровского мониторинга у 336 пациентов (164 из которых получали аклидиний 2 раза в день в дозе 322 мкг) после 3 месяцев применения.

Клиническая эффективность.

Программа клинических исследований фазы III аклидиния бромида включала 269 пациентов, получавших лечение в дозе 322 мкг аклидиния 2 раза в день в ходе одного 6-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо, и 190 пациентов, получавших лечение в дозе 322 мкг аклидиния 2 раза в день в ходе другого 3-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо. Эффективнось оценивалась по динамике функции лёгких и клинических симптомов, таких как одышка, по обусловленному диагнозом статусу здоровья, применению препаратов экстренной терапии и наличию обострений. При проведении долгосрочных исследований безопасности аклидиния бромид продемонстрировал бронходилатационную эффективность при длительности применения более 1 года.

Бронходилатация.

При проведении 6-месячного исследования у пациентов, получавших аклидиния бромид в дозе, эквивалентной 322 мкг аклидиния, 2 раза в день, имело место клинически значимое улучшение функции лёгких (измеренное с помощью ОФВ₁). Максимальное бронходилатационное действие проявлялось с первого дня и сохранялось в течение 6-месячного периода терапии. После 6 месяцев терапии среднее улучшение перед приёмом утренней дозы (минимум) ОФВ1 по сравнению с плацебо составило 128 мл (95 % ДИ=85–170; р <0,0001).

Сходные наблюдения были сделаны для аклидиния бромида во время проведения 3-месячного исследования.

Состояние здоровья, специфичное для заболевания и симптоматическое улучшение.

Аклидиния бромид обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки (TDI) и состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторного опросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ). Уменьшение симптомов после 6-месячного применения аклидиния бромида характеризуется следующими показателями.

Транзиторный индекс одышки:

• процент пациентов с минимальным клинически важным различием (по меньшей мере на 1 единицу изменения TDI) — 56,9 для аклидиния бромида и 45,5 для плацебо; улучшение по сравнению с плацебо — 1,68-кратное повышение вероятности (отношение шансов, повышение вероятности достижения минимального клинически важного различия по сравнению с плацебо); p = 0,004;
• среднее изменение по сравнению с исходным уровнем — 1,9 для аклидиния бромида и 0,9 для плацебо; улучшение по сравнению с плацебо — 1 единица; p <0,001.

Респираторный опросник SGRQ:

• процент пациентов с минимальным клинически важным различием (по меньшей мере на 1 единицу изменения TDI) — 57,3 для аклидиния бромида и 41 для плацебо; улучшение по сравнению с плацебо — 1,87-кратное повышение вероятности (отношение шансов, повышение вероятности достижения минимального клинически важного различия по сравнению с плацебо); p <0,001;
• среднее изменение по сравнению с исходным уровнем — -7,4 для аклидиния бромида и -2,8 для плацебо; улучшение по сравнению с плацебо — -4,6 единицы; p <0,0001.

Пациентам, получавшим аклидиния бромид, требовалось меньше препаратов экстренной терапии, чем пациентам, получавшим плацебо (снижение на 0,95 введений в день за 6 месяцев (p = 0,005). Аклидиния бромид также улучшал дневную симптоматику хронической обструктивной болезни лёгких (одышка, кашель и образование мокроты), а также ночные и ранние утренние клинические симптомы.

Пуловый анализ эффективности 6- и 3-месячных исследований с контролем плацебо продемонстрировал значительное уменьшение частоты возникновения умеренных и тяжёлых обострений (требующих терапии антибиотиками или глюкокортикостероидами или приводящих к госпитализации) при приёме 322 мкг аклидиния 2 раза в день по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0,31 против 0,44 соответственно; р=0,0149).

Толерантность к физической нагрузке

В ходе 3-недельного рандомизированного перекрёстного клинического исследования с контролем плацебо на фоне применения аклидиния бромида отмечалось статистически значимое увеличение продолжительности выполнения упражнений на 58 с по сравнению с плацебо (95 % ДИ — 9–108, р — 0,021; значения перед проведением терапии: 486 с).

При применении аклидиния бромида отмечалось статистически значимое снижение чрезмерного перерастяжения лёгких в покое (функциональная остаточная ёмкость (ФОЕ) — 0,197 л (95 % ДИ = 0,321, 0,072; р = 0,002); остаточный объём (ПЖ) — 0,238 л (95 % ДИ=0,396, 0,079; р=0,004), а также наблюдалось улучшение минимальной ёмкости вдоха (на 0,078 л; 95 % ДИ = 0,01, 0,145; р = 0,025) и уменьшение одышки при выполнении упражнений (шкала Борга) (на 0,63 единиц Борга; 95 % ДИ = 1,11, 0,14; р = 0,012).

Всасывание

Аклидиния бромид быстро абсорбируется из лёгких, достигая C_max в плазме крови в течение 5 минут после ингаляции у здоровых добровольцев и обычно в течение первых 15 минут у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких. Фракция ингалированной дозы, достигшая системной циркуляции в качестве неизменённого аклидиния, является очень низкой, менее чем 5 %.

C_max в плазме крови, достигнутая после ингаляции сухого порошка у пациентов с ХОБЛ при однократной дозе 400 мкг аклидиния бромида, составила примерно 80 пг/мл. C_ss в плазме крови была достигнута в течение 7 дней при приёме 2 раза в день и, учитывая короткий T_½, может быть достигнута вскоре после приёма первой дозы. Накопления при повторном приёме при равновесном уровне концентраций не наблюдалось.

Распределение

Общее количество попадающего в лёгкие через ингалятор аклидиния бромида составило примерно 30 % отмеренной дозы.

Связывание аклидиния бромида с белками плазмы in vitro соответствует, скорее всего, связыванию метаболитов с белками в связи с быстрым гидролизом аклидиния бромида в плазме, связывание с белками плазмы составило 87 % для метаболита карбоновой кислоты и 15 % для спиртового метаболита. Основным белком плазмы, который связывает аклидиния бромид, является альбумин.

Биотрансформация

Аклидиния бромид быстро и активно гидролизуется до своих фамакологически неактивных спиртовых производных и производных карбоновой кислоты. Происходит как химический гидролиз (неферментативный), так и ферментативный с участием эстераз. Основной эстеразой, вовлечённой в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Уровень кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции примерно в 100 раз выше, чем спиртового метаболита и неизменённого действующего вещества.

Низкая абсолютная биодоступность аклидиния бромида при ингаляционном введении (<5 %) связана с тем, что аклидиния бромид подвергается активному системному и пресистемному гидролизу как при нахождении в лёгких, так и при приёме внутрь.

Биотрансформация при участии изоферментов цитохрома P450 (CYP450) играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния бромида.

Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе или его метаболиты не подавляют и не индуцируют какие-либо изоферменты цитохрома P450 (CYP450) и не подавляют активность эстераз (карбоксилэстераза, ацетилхолинэстераза, бутирилхолинэстераза). Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами P-gp.

Выведение

Конечный период полувыведения аклидиния бромида составляет около 2–3 часов.

После внутривенного введения здоровым добровольцам 400 мкг меченного радиоактивной меткой аклидиния бромида около 1 % дозы выводилось в неизменённом виде с мочой. До 65 % дозы выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33 % в виде метаболитов с калом.

После ингаляционного введения здоровым добровольцам и пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких 200 и 400 мкг аклидиния бромида очень малое количество, около 0,1 % принятой дозы, выводилось в неизменённом виде с мочой, что указывает на то, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови.

Линейность/нелинейность

Аклидиния бромид в терапевтическом диапазоне имеет линейную и независимую от времени фармакокинетику.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение

Учитывая, что аклидиния бромид обладает местным действием в лёгких и быстро разрушается в плазме, прямого соотношения между фармакокинетикой и фармакодинамикой нет.

Лечение хронической обструктивной лёгочной болезни у взрослых.

• Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена);
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• повышенная чувствительность к аклидиния бромиду, атропину и его производным (ипратропий, окситропий или тиотропий).

Беременность

Нет клинических данных по применению аклидиния бромида у беременных женщин. Доклинические исследования продемонстрировали токсическое действие на плод только в дозах, во много раз превышающих максимальную терапевтическую дозу у человека. Аклидиния бромид может применяться во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Лактация

Неизвестно, проникает ли аклидиния бромид и/или его метаболиты в грудное молоко у женщин. Так как доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиния бромида и/или его метаболиты проникают в грудное молоко, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении терапии аклидиния бромидом, сопоставив пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу длительной терапии аклидиния бромидом для женщины.

Фертильность

Доклинические исследования продемонстрировали небольшое снижение фертильности только в дозах, во много раз превышающих максимальную терапевтическую дозу аклидиния бромида у человека. Считается маловероятным, что аклидиния бромид, назначенный в рекомендованной дозе, воздействует на фертильность у человека.

У пациентов с нарушением функции печени испытания не проводились. Так аклидиния бромид метаболизируется в основном путём химического и ферментативного расщепления в плазме, очень маловероятно, что нарушение функции печени изменяет его системное воздействие. У пациентов с хронической обструктивной лёгочной болезнью и нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нормальной функцией почек и с её нарушением значимых различий в фармакокинетике не обнаружено. Поэтому у пациентов с хронической обструктивной лёгочной болезнью и нарушением функции почек коррекция дозы и дополнительное наблюдение не требуются.

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена).

Фармакокинетические свойства аклидиния бромида у пациентов с хронической обструктивной лёгочной болезнью от умеренной до тяжёлой степени являются аналогичными у пациентов в возрасте 40–59 лет и у пациентов в возрасте 70 лет и старше. Поэтому у пожилых пациентов с хронической обструктивной лёгочной болезнью коррекции дозы не требуется.

Ингаляционно, по 322 мкг 2 раза в сутки.

Высшая суточная доза: 644 мкг.

Высшая разовая доза: 322 мкг.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Синусит, назофарингит.

Центральная и периферическая нервная система

Головная боль, бессонница, редко — гипестезия, астения.

Дыхательная система

Дисфония, ринит, назофарингит, раздражение глотки, носовое кровотечение, продуктивный кашель.

Сердечно-сосудистая система

Редко — ощущение сердцебиения, фибрилляция желудочков.

Пищеварительная система

Сухость во рту, рвота, гастроэнтерит, стоматит.

Органы чувств

Нечёткость зрения.

Костно-мышечная система

Миалгия, редко — боль в мышцах грудной клетки.

Дерматологические реакции

Редко — сыпь.

Мочевыводящая система

Инфекции мочевыводящих путей, редко — задержка мочи, цистит.

Аллергические реакции.

Одновременное применение аклидиния бромида с другими М-холиноблокаторами не изучалось и не рекомендуется.

Несмотря на отсутствие исследований in vivo, применение аклидиния бромида для ингаляций возможно в комбинации с другими лекарственными средствами для терапии хронической обструктивной болезни лёгких, включая симпатомиметики, бронходилататоры, метилксантины и ингаляционные или пероральные глюкокортикостероиды.

Исследования in vitro продемонстрировали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе или его метаболиты не взаимодействуют с лекарственными средствами, являющимися субстратами Р-гликопротеина или лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома P450 (CYP450) и эстеразами.

Аклидиния бромид не применяется для купирования острого бронхоспазма.

Назначать с осторожностью больным, перенёсшим инфаркт миокарда в предшествующие 6 месяцев, с нестабильной стенокардией, впервые диагностированной аритмией в предшествующие 3 месяца, или пациентам, в предшествующие 12 месяцев госпитализированным по поводу сердечной недостаточности III и IV функциональных классов по классификации «Нью-Йоркской кардиологической ассоциации», так как такие пациенты были исключены из клинических исследований, а антихолинергические эффекты могут оказать влияние на течение указанных заболеваний.

В связи с наличием антихолинергических эффектов, аклидиния бромид следует назначать с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой (несмотря на то, что прямой контакт препарата с глазами очень маловероятен), гиперплазией предстательной железы и обструкцией шейки мочевого пузыря. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата и обратиться к врачу в случае их появления.

Во время лечения не рекомендуется вождение автотранспорта и работа с движущимися механизмами.

• АТХ

  R03BB05

• Фармакологические группы

  Прочие респираторные средства

  м-Холинолитики

• Коды МКБ 10

  J44 Другая хроническая обструктивная лёгочная болезнь

  J44.9 Хроническая обструктивная лёгочная болезнь неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)